兒童支氣管哮喘合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的臨床特征及影響因素研究

梁譞，那飛揚，秦夢瑤，2，楊輝，郭麗，郭琪，任蕾，2，陳德，劉東海，張蓉芳，2*

支氣管哮喘（bronchial asthma，BA）合并癥是指與其共存或互作的疾病狀態，這些疾病可影響BA 的嚴重程度、管理及控制，同時BA 也可能對合并癥的發展產生影響［1］。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）作為BA 常見肺外合并癥之一，其在兒童BA 的患病率高達35%～66%［2-3］。研究表明，合并OSAHS 可能導致BA 病情加重及難以控制，BA 又可通過多種機制導致OSAHS 發生或進展［4-5］。目前，BA 合并OSAHS 已成為一項棘手的社會公共衛生問題，兩者關系日益受到關注。本研究對BA 合并OSAHS 患兒的臨床特征及影響因素進行總結分析，旨在為臨床診治與預防該疾病提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2021 年9 月—2022 年8 月在甘肅省婦幼保健院兒童哮喘中心診治的臨床緩解期BA 患兒作為研究對象。納入標準：（1）6 ≤年齡＜12 歲；（2）納入患兒符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016 年版）》［6］中BA 的診斷標準。排除標準：（1）存在支氣管肺發育不良、先天性心臟病、肺血管畸形等先天性心肺發育畸形者；（2）存在氣道異物、急慢性呼吸道感染期、先天性喉軟骨發育不全、肺部腫瘤、肺部創傷等其他呼吸系統疾病者；（3）既往接受腺樣體和/或扁桃體切除術、口腔矯治器等治療者；（4）存在鼻部腫瘤、鼻息肉、鼻中隔偏曲、后鼻孔閉鎖等疾病者；（5）合并有顱面畸形，如小下頜、短下頜、巨舌癥者；（6）存在循環功能障礙、血液系統疾病、遺傳性和代謝性疾病、神經肌肉疾病、肝腎功能不全或其他可導致夜間低氧血癥的疾病者；（7）不愿配合完成相關檢測和/或接受調查者；（8）臨床資料存在缺失或中途退出研究者。本研究獲得甘肅省婦幼保健院倫理委員會審批批準〔（2021）GSFY 倫申［56］〕，受試患兒監護人均簽署臨床知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集 通過調閱患兒病歷及哮喘管理檔案收集并記錄納入患兒相關臨床資料，包括年齡、性別、哮喘病程、體質量、身高、頸圍、頸長、被動吸煙史、反復呼吸道感染史、藥物/食物/粉塵等過敏史、粉塵/有害氣體等接觸史、家族過敏史、家族哮喘史、家族打鼾史、規范使用吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）、規律隨診、合并胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）、合并過敏性鼻炎、兒童哮喘控制測試（childhood asthma control test，C-ACT）評分，計算BMI 及頸圍/頸長比值。同時收集肺功能檢查結果、血清炎性細胞因子、25-羥維生素D〔25-（OH）D〕及C-反應蛋白（CRP）檢測結果。

1.2.2 相關疾病診斷標準及研究指標定義 OSAHS 依據《中國兒童阻塞性睡眠呼吸暫停診斷與治療指南（2020）》［7］制訂的基于多導睡眠監測（polysomnography，PSG）指標進行診斷。GERD 參照《小兒胃食管反流病診斷治療方案（試行）》［8］制訂的基于GERD 臨床癥狀、24 h 食管pH 值及胃鏡檢查進行診斷，其中24 h食管pH 監測采用荷蘭MMS Orion Ⅱ便攜式pH 測定儀進行記錄。過敏性鼻炎符合《兒童過敏性鼻炎診療——臨床實踐指南》［9］中的診斷標準。規范使用ICS、規律隨診指入選患兒均按照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016 年版）》［6］治療方案規范應用ICS 及進行哮喘管理。參照WHO 關于吸煙情況調查方法標準化建議，被動吸煙定義為患兒平均每天被動吸入吸咽者呼出的煙霧≥15 min。采用患兒BMI ≥相應性別、年齡組界值進行肥胖判定［10］。

1.2.3 分組 根據患兒是否合并OSAHS，將患兒分為BA 合并OSAHS 組和單純BA 組。

1.2.4 肺功能測定方法 應用耶格MasterScreen pneumo肺功能儀對患兒進行用力肺活量（FVC）、第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、峰值呼氣流量（PEF）等指標檢測，測試前進行環境、容積定標；囑受試者安靜休息15～20 min，并要求放松衣物；由臨床醫師及肺功能技師講解檢測步驟及配合要領，同時給予演示指導；按照《兒童肺功能系列指南（二）：肺容積和通氣功能》［11］中操作規范及質控標準指導患兒完成測定并進行質量控制，至少重復操作3 次，記錄最佳結果作為測量參數。

1.2.5 PSG 檢查方法 應用飛利浦Alice LE PSG 對患兒進行7 h 以上持續并同步的夜間睡眠監測，患兒均在自然狀態下入睡，檢查前24 h 禁止飲用或服用富含咖啡因/茶堿的飲品及鎮靜催眠藥物。PSG 采集微覺醒指數（MAI）、呼吸暫停低通氣指數（AHI）、夜間最低血氧飽和度（LSpO2）、夜間平均血氧飽和度（MSpO2）等多項機體生理性及病理性指標參數，并由2 名睡眠技師通過計算機軟件對監測結果進行分析及校對。

1.2.6 血清炎性細胞因子、25-（OH）D 及CRP 檢測方法 于PSG 監測后次日清晨采集患兒空腹靜脈血2 mL，室溫自然凝固20 min，使用TDL-40C 低速臺式大容量離心機（上海安亭科學儀器廠）（轉速2 500 r/min，離心半徑12.5 cm）離心20 min，收集上清液于EP 管，分裝編號后放入于-80 ℃冰箱保存備用。采用酶聯免疫吸附劑測定檢測血清中白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、25-（OH）D、CRP 表達水平，其中IL-6、IL-8、TNF-α檢測試劑盒購自江蘇酶標生物科技有限公司，人25-（OH）D、CRP 試劑盒購自上海雅吉生物科技有限公司，檢測儀器為infinite M200PRO 多功能酶標儀（瑞士Tecan 公司），實驗操作嚴格按照說明書進行。

1.3 統計學方法 應用SPSS 20.0 統計工具進行數據處理，計量資料結果采用（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic 回歸分析探究BA 合并OSAHS 患兒的影響因素，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 共納入BA 患兒266 例，排除102 例不愿配合完成相關檢測和/或接受調查、18 例鼻中隔偏曲、12 例接受腺樣體和/或扁桃體切除術、10 例鼻息肉、6 例支氣管發育異常、4 例先天性心臟病、4 例急性呼吸道感染、1 例血液系統疾病患兒，最終納入研究109 例，其中男64 例，女45 例，平均年齡（9.6±2.1）歲，單純BA 組60 例、 BA 合并OSAHS 組49 例。BA合并OSAHS 組患兒PSG 監測結果顯示平均總睡眠時間（486.45±69.14）min，睡眠效率（87.91±8.62）%，MAI（6.63±2.56），AHI（16.82±7.54） 次/h，LSpO2（82.65±6.37）%，MSpO2（93.06±1.61）%。GERD 患兒24 h pH 監測結果顯示Boix-Ochoa 評分為（82.53±34.26）分，酸反流指數（19.75±11.47）%。

2.2 兩組患者臨床特征比較 BA 合并OSAHS 組患兒肥胖比例、頸圍、頸圍/頸長、合并GERD 比例、IL-6、IL-8、TNF-α、CRP 高 于 單 純BA 組，25-（OH）D、FEV1、FVC、PEF、C-ACT 評分低于單純BA 組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患兒年齡、性別、哮喘病程、頸長、被動吸煙史比例、反復呼吸道感染史比例、藥物/食物/粉塵等過敏史比例、粉塵/有害氣體等接觸史比例、家族過敏史比例、家族哮喘史比例、家族打鼾史比例、規范使用ICS 比例、規律隨診比例、合并過敏性鼻炎比例比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between two groups

2.3 BA 患兒合并OSAHS 影響因素的多因素Logistic 回歸分析 以是否合并OSAHS（賦值：是=1，否=0）作為因變量，以單因素分析中差異有統計學意義的變量肥胖（賦值：是=1，否=0）、頸圍（賦值：實測值）、頸圍/頸長（賦值：實測值）、合并GERD（賦值：是=1，否=0）、25-（OH）D（賦值：實測值）、IL-6（賦值：實測值）、IL-8（賦值：實測值）、TNF-α（賦值：實測值）、CRP（賦值：實測值）、FEV1（賦值：實測值）、FVC（賦值：實測值）、PEF（賦值：實測值）、C-ACT 評分（賦值：實測值）為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，肥胖、頸圍增大、合并GERD 是BA 患兒合并OSAHS 的危險因素（P＜0.05），25-（OH）D 水平升高是BA 患兒合并OSAHS 的保護因素（P＜0.05），見表2。

表2 BA 患兒合并OSAHS 影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome in bronchial asthma in children

3 討論

BA 和OSAHS 是困擾兒童健康的兩大慢性疾病，因兩類疾病復雜交互，致BA 患病率目前仍呈上升趨勢。總結BA 合并OSAHS 患兒的臨床特征及探索影響其發病的多種因素，并采取相應臨床管理措施，可能有利于此類患兒疾病控制水平的提高及生命質量的改善。

肥胖被認為與呼吸系統疾病關系密切，多項臨床及流行病學研究表明肥胖會顯著增加兒童BA 及OSAHS的發病風險［12-13］。XU 等［13］對1 009 例2～15 歲發生OSAHS 的患兒進行分析顯示肥胖是OSAHS 的主要影響因素，而頸圍≥30 cm 并非其影響因素。KUTI［14］在探討兒童哮喘嚴重程度和癥狀控制的相關影響因素時發現，超重/肥胖是兒童持續性哮喘的獨立危險因素。本研究結果發現BA 合并OSAHS 組患兒肥胖比例、頸圍、頸圍/頸長高于單純BA 組，多因素Logistic 回歸分析結果表明，肥胖、頸圍增大是BA 合并OSAHS 的獨立危險因素。肥胖與呼吸系統疾病的發病機制尚未完全闡明，肥胖可對氣道壁機械性能產生負性效應［15］，頸部過多脂肪蓄積造成咽腔狹窄，伴隨舌根、舌體、軟腭、懸雍垂等軟組織體積異常增大、加重氣道塌陷及閉塞，此外，胸腹部大量脂肪積聚，胸壁及橫膈運動受限，進而導致胸廓順應性下降及肺呼吸功能減退。有研究顯示，過量脂肪組織可以分泌大量的促炎細胞因子和趨化因子，如IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-12、IL-17、單核細胞趨化因子1 和瘦素等，這些生物活性遞質觸發炎性反應，趨化巨噬細胞向脂肪組織浸潤，通過正反饋作用放大炎癥效應，增加氧化應激、細胞內質網應激反應，導致機體產生脂毒性損害和處于慢性低度炎癥反應狀態［16-18］。上述相關機制一定程度上解釋了肥胖作為共同危險因素參與BA 合并OSAHS 的致病途徑，提示防控兒童肥胖對于減少BA 合并OSAHS 的患病率有重要意義。

GERD 患者胃酸清除功能在睡眠期間下降，當同時合并OSAHS 時，可通過酸性反流物引起上呼吸道炎癥和水腫增加氣道梗阻進而加重OSAHS，也可因微量誤吸胃內容物造成呼吸道黏膜損傷和刺激迷走神經引起支氣管痙攣而發生哮喘。張澤丹等［19］在不同亞型GERD患者規范治療前后OSAHS 發生率對比中發現，治療后非糜爛性反流病（NERD）及糜爛性反流病（RE）患者OSAHS 發生率均出現下降。KIM 等［20］使用國家樣本隊列進行兩項縱向隨訪研究探討兒童哮喘和GERD 之間的雙向關系，研究Ⅰ中哮喘患兒（n=86 096）與對照組（n=86 096）按1∶1 匹配，研究Ⅱ中GERD 患兒（n=532）與對照組（n=1 064）按1∶2 匹配，結果顯示研究Ⅰ中哮喘組發生GERD 風險比是對照Ⅰ組的1.36 倍〔95%CI（1.20，1.54）〕，研究Ⅱ中GERD 組發生哮喘風險比是對照Ⅱ組的1.62 倍〔95%CI（1.21，2.18）〕，證實兒童哮喘與GERD 存在雙向關聯。本研究中BA 合并OSAHS 組患兒合并GERD 比例高于單純BA 組，且GERD 是BA 患兒合并OSAHS 的獨立危險因素，存在GERD 的BA 患兒發生OSAHS 的風險是未合并GERD者的7.756 倍。

維生素D3在調節機體固有免疫與獲得免疫中扮演著重要的角色，其可抑制輔助性T 細胞2 細胞增殖，降低總IgE 產生［21］，下調樹突狀細胞抗原提呈作用［22］，促進調節性T 細胞分化［23］，通過上述機制達到直接或間接抗炎的生物學效應。沈廣娥等［24］對哮喘及健康兒童血清25-（OH）D 及總IgE 水平進行比較，結果顯示哮喘患兒25-（OH）D 水平明顯降低，其水平與總IgE呈負相關。CUI 等［25］在探討維生素D 在兒童OSAHS治療中的作用中發現，OSAHS 患兒普遍存在維生素D缺乏，經過維生素D 補充治療后其學習行為問題及多動指數得到改善。本研究兩組患兒臨床特征比較及多因素Logistic 回歸分析結果顯示，25-（OH）D 水平升高是BA 患兒合并OSAHS 的保護因素。

有研究顯示，BA 患兒合并OSAHS 更易出現日間和夜間哮喘癥狀，是導致BA 患兒癥狀加重、生活質量變差和頻繁惡化的危險因素［4］。本研究結果顯示，BA 合并OSAHS 組患兒FEV1、FVC、PEF、C-ACT 評分均低于BA 組，提示BA 合并OSAHS 患兒的肺功能指標比單純BA 下降更為嚴重，且降低了BA 臨床控制水平。考慮有如下原因：（1）BA 患兒因合并OSAHS 而出現間歇性低氧的特征性改變，缺氧-復氧作為啟動因素會引發氧化炎癥級聯反應，導致促炎性細胞因子TNF-α、IL-6、IL-8 釋放增加，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶及氧化應激產物丙二醛含量升高，抗氧化物質超氧化物歧化酶表達水平降低［26］，從而增加氣道炎癥的發生或直接引發氣道平滑肌收縮。（2）BA和睡眠障礙關系密切［27］，肺功能指標FEV1、PEF 等與睡眠紊亂呈負相關［28］。BA 因氣道阻塞影響睡眠過程，從而普遍存在睡眠質量下降，當合并OSAHS 時因頻發微覺醒、深睡眠減少進一步加重睡眠結構紊亂。BA 引發的睡眠紊亂會增加氣道閉合而掩蓋或加重并存的OSAHS，進而使BA 難以控制［29］。（3）OSAHS 還可通過增加迷走神經張力及激活氣道毒蕈堿受體，致使支氣管收縮，此外，OSAHS 間歇性低氧或高碳酸血癥會刺激外周化學感受器中的頸動脈體而增加氣道反應性而誘發BA 發作［30］。

綜上所述，BA 合并OSAHS 可導致BA 患兒病情加重且降低其臨床控制程度，肥胖、頸圍大、合并GERD是BA 患兒合并OSAHS 的危險風險，25-（OH）D 升高是BA 患兒合并OSAHS 的保護風險。臨床應針對高危因素采取相應的干預措施，可能有利于進一步減少BA合并OSAHS 的發生，且對哮喘控制效果的提升具有重要意義。本研究為單中心回顧性研究，樣本量納入相對偏小，存在一定局限性，未來可進行多中心、大樣本量分析，可提高統計學的檢驗效能。

作者貢獻：梁譞、張蓉芳負責研究設計、論文撰寫、投稿及修改； 那飛揚、秦夢瑤、楊輝負責研究實施、數據收集及整理；郭麗、郭琪、任蕾、陳德參與研究實施、數據收集；劉東海、張蓉芳負責質量控制。

本文無利益沖突。