補腎益氣膏摩對晚期肺癌患者T淋巴細胞亞群影響

胡亞琪 姜敏 高磊 郝萬山 賈鵬飛

摘要：目的 探討補腎益氣膏摩對晚期非小細胞肺癌患者T淋巴細胞亞群影響。

方法 回顧2020年10月至2021年10月北京中醫藥大學東方醫院腫瘤科經手術或穿刺活檢病理確診的非小細胞肺癌患者，篩選住院期間采用科室外治協定處方補腎益氣膏摩方，療程開始與結束后都檢測過外周血T淋巴細胞亞群數量且膏摩治療前后不曾口服其它中藥方劑的患者54例，回顧性對比分析54例患者膏摩治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+數量情況。

結果 治療后的CD3+、CD4+含量高于治療前，治療后的CD8+含量低于治療前，三者差異皆無統計學意義；治療后的CD4+/CD8+含量高于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）。

結論 補腎益氣膏摩治療后，晚期非小細胞肺癌患者T淋巴細胞亞群水平有上升趨勢，患者免疫功能狀態有改善趨勢，觀察T淋巴細胞亞群數量能為評價患者的治療情況提供一定參考。

關鍵詞：肺癌；補腎益氣；中藥膏摩；T淋巴細胞亞群

中圖分類號：R735.2

文獻標志碼：A

文章編號：1007-2349（2023）07-0001-03

Effect of Bushenyiqi Ointment on T lymphocyte Subsets in Patients with Advanced Lung Cancer

HU Ya-qi1， JIANG Min2， GAO Lei2， HAO Wan-shan3， JIA Peng-fei2

（1. Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China; 2. Oriental Hospital of Beijing University of? Chinese Medicine， Beijing 100078， China; 3. School of Basic Medical Sciences， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China）

【Abstract】Objective： To study the effect of Bushenyiqi Ointment on T lymphocyte subsets in patients with advanced non-small cell lung cancer. Methods： The patients with non-small cell lung cancer diagnosed by surgery or biopsy pathology in the Department of Oncology， Oriental Hospital of Beijing University of Chinese Medicine from October 2020 to October 2021 were reviewed and screened for external treatment prescription of Bushenyiqi Ointment during hospitalization. The number of peripheral blood T lymphocyte subsets was detected at the beginning and the end of treatment， and the number of CD4+， CD8+， CD4+/CD8+ before and after treatment was retrospectively analyzed in 54 patients. Results： The levels of CD3+ and CD4+ after treatment were higher than those before treatment， and the level of CD8+ after treatment was lower than that before treatment， with no statistical significance. The CD4+/CD8+ content after treatment was higher than that before treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The level of T lymphocyte subsets in patients with advanced non-small cell lung cancer has an increasing trend and the immune function of patients has an improving trend after treatment of Bushenyiqi Ointment. The observation of the number of T lymphocyte subsets can provide a certain reference for evaluating the treatment of patients.

【Key words】Lung Cancer; Bushenyiqi; Chinese Ointment; T Lymphocyte Subsets

GLOBOCAN2020癌癥報告［1］表明：2020年全球肺癌以死亡率達18%位居榜首，其發病率亦達11.4%。據GLOBOCAN2020報告數據，中國肺癌發病數和死亡數分別占全球的37.0%和39.8%［2］。肺癌根據組織病理學可分為非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）和小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌發病率占肺癌中的85%～90%［3］，大多數非小細胞肺癌患者確診時已處疾病晚期，失去手術機會。得益于中藥多成分、多靶點、多途徑的優勢，中醫藥在增強患者免疫、改善生活質量、穩定瘤體、延長生存期等方面有積極作用［4］。

“膏摩”是指將中藥膏劑涂于患者一定體表部位，并施以摩、擦、按等推拿手法，使得推拿和藥物有機結合的一種中醫外治療法［5］。“膏摩”一詞首次見載于《金匱要略》［6］“若人能養慎，不令邪風干忤經絡，適中經絡，未流傳臟腑，即醫治之，四肢才覺重滯，即導引、吐納、針灸、膏摩，勿令九竅閉塞”，醫圣張仲景于文中將膏摩療法與諸法并列，足見其對膏摩這一治療手段的認同。作為中醫外治法的膏摩因其安全有效、操作簡便在惡性腫瘤領域有廣泛運用［7］，如：膏摩患者疼痛局部可有效緩解癌性疼痛；膏摩背部腧穴可輔助患者排痰；辨證膏摩腹部腧穴可改善惡心嘔吐、腹脹腹瀉、便秘等消化道癥狀。研究表明［8］T淋巴細胞亞群在非小細胞肺癌發生與發展中發揮著重要作用，檢測患者T淋巴細胞亞群水平可以反映出患者病情變化，進而了解患者免疫功能狀態，對患者病情的發展與預后有重要的參考價值。本文將探討補腎益氣膏摩對患者T淋巴細胞亞群的影響，以期為中醫外治在惡性腫瘤中的運用提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧2020年10月至2021年10月北京中醫藥大學東方醫院腫瘤科經手術或穿刺活檢病理確診的非小細胞肺癌患者，本研究共納入患者54例，其中男性39例，占研究總人數72%；女性15例，占研究總人數28%。將年齡進行分段，其中66～75歲的患者最多，有29例；≤65歲患者有17例，>75歲患者有8例。

1.2 納入標準 根據下述標準篩選出符合條件的患者：（1）屬于晚期非小細胞肺癌患者。（2）住院期間采用科室外治協定處方膏摩補腎益氣方（藥物組成為：太子參15 g，熟地黃20 g，山茱萸10 g，當歸20 g，枸杞子20 g，杜仲15 g，三七10 g，沉香20 g，黃精20 g，茯苓20 g，生白術20 g。），膏摩選穴：關元、氣海、雙腎俞，治療三個療程以上，每個療程為一周三次。（3）療程開始與結束后都檢測過外周血T淋巴細胞亞群。（4）膏摩期間不曾口服其它中藥方劑。

1.3 排除標準 （1）膏摩外治療法期間曾有終斷膏摩療法者。（2）膏摩外治療法期間曾行靶向藥治療者。（3）膏摩治療前后未行外周血T淋巴細胞亞群檢測者。

1.4 研究方法 回顧性對比分析54例患者膏摩治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+數量情況。

1.5 統計學方法 所收集的患者資料數據先采用Excel錄入，再導入SPSS 26.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示；以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

患者治療前后的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+含量比較：治療后的CD3+（P=0.74）、CD4+（P=0.072）含量高于治療前，治療后的CD8+（P=0.208）含量低于治療前，三者差異皆無統計學意義（P<0.05），但是，治療后的CD4+/CD8+（P=0.009）含量高于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

3 討論

《景岳全書》［9］指出“脾腎不足及虛弱失調之人，多有積聚之病”，李中梓《醫宗必讀·積聚》［10］載：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”，現代醫家也一致認同正氣虛弱為肺癌之本，實體的癌瘤為肺癌之標［11］。對于晚期肺癌徐振曄教授提出患者臟腑失調，虛損日久，久病及腎，此外肺癌發病人群多見于中老年患者，此時患者出現的腰膝酸軟、神疲乏力、記憶力下降、頭暈耳鳴為腎氣虧虛的明證，徐教授倡導益氣養精解毒抗癌的治法［12］。劉嘉湘教授對310例肺癌患者辨證施治，發現晚期肺癌患者常見“動則氣急”“腎不納氣”的癥狀，劉教授提出“扶正治癌”，提高患者免疫力是晚期肺癌治療的核心［13］。郁仁存教授長期臨床實踐后提出“內虛學說”，主張腫瘤患者臟腑經絡氣血失調，發病源于內虛復加致癌因素影響，以“健脾補腎”立法，提高癌癥患者抗病能力，改善機體的功能狀態及生存質量，從而提高患者遠期生存時間和生存率［14］。

《圣濟總錄》卷第四言“摩法”于邪實可令“百節通利，邪氣得泄”，于正虛則“有資于外，豈小補哉？”［15］，中醫認為膏摩治療可疏通經絡、行氣活血，研究表明，膏摩手法通過對皮下組織與局部毛細血管的刺激作用，達到機體對溫度的反射效應進而刺激人體血管擴張，局部血運與機體代謝得到改善［16］。此外其藥物芳香走竄可滲透到皮下［17］，手法的刺激結合藥物走竄之性達到更好的透皮效果［18］。本科室協定處方膏摩補腎益氣方合用左歸飲加減，伍太子參、白術益其氣，杜仲補腎去腰膝重，沉香行氣止痛，安神溫中止嘔，臨床觀察本膏摩方除能改善患者腰膝酸軟外尚可緩解腫瘤患者常見的惡性嘔吐、腹脹等癥狀。《本草通玄》［19］言“沉香溫而不燥，行而不泄，扶脾而運行不倦，達腎而導火歸元”，現代研究發現沉香提取物能抑制新斯的明、組胺和乙酰膽堿引起的胃腸道緊張性痙攣［20］，改善腫瘤患者術后頑固性呃逆［21］，實驗表明沉香精油可抑制裸鼠體內結腸癌細胞［22］，其所含的揮發性成分亦具有抗腫瘤活性［23］，且對疼痛實驗中的小鼠有顯著緩解其疼痛的作用［24］。催眠實驗表明［25］，沉香揮發油可顯著增加小鼠入睡率和延長睡眠時間，縮短入睡潛伏期，起到鎮靜催眠的作用。方中最妙在于三七，《宦游筆記》［26］云“人參補氣第一，三七補血第一，味同而功亦等，故人并稱曰人參三七”，《本草綱目拾遺》［27］卷3稱昭參（即三七）“味甘苦，同人參，……補而不峻”，三七可化瘀止血止痛、補血，現代研究證明三七的有效活性物質三七總皂苷（PNS）可以促進造血細胞增殖［28］，促進紅細胞、血紅蛋白和網織紅細胞的恢復，這是其補血作用的體現。PNS是一種阿片肽樣受體刺激劑，具有鎮痛作用而無成癮性［29］，更重要的是，針對晚期腫瘤患者的血液高凝狀態［30］，PNS能抑制血小板聚集［31］改善高凝同時兼具多靶點抗腫瘤活性［32］。實驗研究表明三七多糖可作為免疫增強劑，調節創傷大鼠的CD4+細胞和CD4+/CD8+的水平［33］。左歸飲補腎益精，大量現代研究表明左歸飲能調節機體免疫功能，洪世忠等提出左歸飲可調控T細胞釋放IL-2，改善細胞免疫達到抗衰老的作用［34］。王燕等［35］通過實驗證實左歸飲能提高老年小鼠免疫功能，表現為小鼠脾臟、胸腺指數升高，通過增加IL-2的表達水平、增強T淋巴細胞的細胞活性，使老年小鼠機體免疫趨于年輕化，起到抗衰老的作用。陳貴海等［36］研究發現左歸飲能顯著提高大鼠血清IL-2、IL-4水平，降低IL-6含量。

正常人體T細胞在適應性免疫應答中發揮著核心作用，機體免疫功能降低是導致惡性腫瘤發生發展的重要因素［37］，淋巴細胞根據其表面標志物和功能的不同，分為CD3+細胞、CD4+細胞以及CD8+細胞。CD3+細胞代表著Ｔ淋巴細胞的總數，其反映人體整體免疫功能狀態，肺癌患者CD3+T淋巴細胞亞群所占比例下降，則其T細胞免疫功能低下；CD4+細胞代表著輔助性Ｔ淋巴細胞的數量，能分泌多種細胞因子如：腫瘤壞死因子（TNF）、y-干擾素（INF-y）、白細胞介素2（IL-2）和淋巴毒素（LT）等，通過這些因子調節活化巨噬細胞、細胞毒性T細胞、B細胞，其中腫瘤壞死因子可直接殺傷腫瘤相關細胞，而y-干擾素可激活自然殺傷細胞和巨噬細胞達到抗腫瘤效應［38］。CD8+T細胞代表著細胞毒性Ｔ淋巴細胞的數量，屬抑制性T淋巴細胞，能對靶細胞介導細胞毒作用，當CD8+T細胞含量上升時，代表機體免疫功能受抑制［39］。CD8+T細胞通過識別MHC-I類分子，抑制CD4+T細胞和B細胞的功能，達到抑制抗體的形成和細胞免疫反應，其與腫瘤細胞可相互作用，腫瘤的迅速生長可刺激CD8+T細胞，因而CD8+T細胞數量上升與腫瘤的生長密切相關。適當的CD4+/CD8+數值范圍反映免疫調節平衡［40］，此平衡指免疫細胞數量和比例適當，機體細胞免疫功能降低時CD4+/CD8+比值相應降低［41］。研究表明，CD4+/CD8+比值下降機體對突變細胞的識別和殺傷能力減弱，腫瘤細胞的生長速度加快［42］。

藥理研究發現補腎類藥物熟地黃、山茱萸、杜仲等［43-45］都有不同程度的增強體液免疫和細胞免疫的作用，益氣類中藥茯苓、白術等［46-47］也能調控免疫細胞釋放細胞因子參與機體免疫。本研究顯示，患者治療后的CD3+T細胞、CD4+T細胞數量有高于治療前趨勢，治療后的CD8+T細胞數量呈低于治療前趨勢，三者差異未見有統計學意義。但治療后的CD4+/CD8+（P=0.009）比值高于治療前，差異有統計學意義，所以可推測患者以補腎益氣膏摩治療后，患者T淋巴細胞亞群水平有上升趨勢，免疫功能狀態有改善趨勢，這提示觀察T淋巴細胞亞群數量能為評價患者膏摩治療情況提供一定參考。然而本研究尚存在不足之處，作為回顧性分析受樣本量限制，可能存在一定偏倚，為獲得更準確的研究結果有待于未來大樣本的前瞻性研究加以驗證。

參考文獻：

［1］World Health Organization.Cancer fact sheets，lung cancer.2020.Available at：https：//gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.Accessed December，2020.

［2］Sung H，Ferlay J，Siegel RL，et al.Global cancer statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］.CA Cancer J Clin，2021 Feb 4.

［3］周永慧，陳鴻志，李燕.免疫檢查點抑制劑聯合放化療在晚期非小細胞肺癌治療中的研究進展［J］.臨床腫瘤學雜志，2021，26（10）：947-954.

［4］花寶金.中醫藥防治腫瘤概述及展望［J］.北京中醫藥，2018，37（12）：1103-1106.

［5］曹仁發.中醫推拿學［M］.北京：人民衛生出版社，2006：528-542.

［6］張仲景撰.何任，何若蘋整理.金匱要略［M］.北京：人民衛生出版社，2005：4.

［7］衛月，趙保亞，張中華，等.中藥膏摩在腫瘤綠色治療中的應用［J］.現代中醫臨床，2020，27（1）：43-45.

［8］鄭奇，曾云芳，桂夢嵐，等.外周血CD4+T淋巴細胞亞群與自然殺傷細胞在非小細胞肺癌患者中的表達及臨床意義［J］.實用醫院臨床雜志，2020，17（3）：117-120.

［9］張景岳.景岳全書［M］.太原：山西科學技術出版社，2010.

［10］李中梓.醫宗必讀［M］.北京：中國醫藥科技出版社，2018.

［11］吳新鴻，鄧海濱.扶正治癌法治療肺癌的理論及研究進展［J］.中西醫結合研究，2022，14（1）：45-47.

［12］金己煐，徐振曄.徐振曄應用益氣養精法治療晚期肺癌經驗［J］.實用中醫內科雜志，2011，25（4）：18-20.

［13］顧軍花，劉嘉湘.劉嘉湘教授“扶正治癌”理論核心及運用方法［J］.中國中西醫結合雜志，2017，37（4）：495-499.

［14］唐武軍，王笑民.郁仁存治療腫瘤“內虛學說”初探［J］.北京中醫藥，2011，30（3）：186-188.

［15］趙佶.圣濟總錄［M］.王振國，楊金萍，點校，上海：上海科學技術出版社，2016.

［16］劉城財.膏摩療法與臨床應用的古代文獻研究［D］.長春：長春中醫藥大學，2021.

［17］張泰.芳香性中藥成分透皮吸收促進作用的研究進展［J］.中華中醫藥雜志，2019，34（6）：2589-2592.

［18］王銳，張貝貝，楊婧，等.經皮給藥系統中促滲方法的研究進展［J］.中華中醫藥雜志，2021，36（5）：2855-2858.

［19］高學敏.中藥學［M］.北京：中國中醫藥出版社，2015：256.

［20］周永標.沉香對腸平滑肌的藥理作用［J］.中藥通報，1988，13（6）：40-42.

［21］黃晶晶，黃鴻娜，毛德文.沉香粉治療肝癌介入手術后頑固呃逆臨床觀察［J］.遼寧中醫藥大學學報，2012，13（2）：147-148.

［22］Dahham SS，Hassan LEA，Ahamed MBK，et al.In vivo toxicity and antitumor activity of essential oils extract from agarwood（Aquilaria crassna）［J］.BMC Complement Altern Med，2016，16（1）：236.

［23］陳曉穎，黃躍前，陳玉嬋，等.沉香揮發性成分與其抗腫瘤活性的灰色關聯度分析［J］.中成藥，2018，40（1）：224-227.

［24］熊禮燕，姬國璽，林勵，等.沉香鎮痛有效部位及其物質基礎研究［J］.時珍國醫國藥，2014，25（8）：1842-1844.

［25］王帥，周岳，馬富超，等.通體沉香對小鼠催眠和自主活動抑制作用［J］.國際藥學研究雜志，2016，43（6）：1082-1087.

［26］陶御風.臨證本草［M］.北京：人民衛生出版社，2005：329.

［27］趙學敏.本草綱目拾遺［M］.北京：中國古籍出版社，2017.

［28］劉東平，楊軍，丁丹.三七及其有效成分對血液系統的藥理活性研究概況［J］.中醫藥信息，2012，29（4）：172-174.

［29］劉剛，劉育辰，鮑建才，等.三七藥理作用的研究進展［J］.人參研究，2005（3）：12-15.

［30］劉俊青，劉春香，韓金鳳.中醫藥治療惡性腫瘤患者血液高凝狀態的研究進展［J］.廣西醫學，2021，43（3）：363-366.

［31］郝艷玲.探究中藥三七對血液系統藥理藥效的分析［J］.中國農村衛生，2015（1）：57-58.

［32］公為亮，莊海濤.三七總皂苷抗腫瘤作用的研究進展［J］.藥學研究，2022，41（3）：183-186.

［33］陳為，呂士杰.三七多糖的研究進展［J］.吉林醫藥學院學報，2009，30（2）：106-110.

［34］洪世忠，周貞貞.左歸飲延緩衰老的現代研究簡況［J］.中醫藥臨床雜志，2017，29（12）：2133-2136.

［35］王燕，趙毅.左歸飲對老年小鼠抗氧化作用及胸腺脾臟指數的影響［J］.中國實驗方劑學雜志，2007（3）：67-69.

［36］陳貴海，遲華基.左歸飲對不同月齡衰老大鼠免疫調節作用比較［J］.遼寧中醫學院學報，2006（2）：40-41.

［37］趙美淇，梁新強，劉海洲，等.腫瘤患者外周血T淋巴細胞亞群及NK細胞比例檢測的臨床意義［J］.中國實驗診斷學，2019，23（3）：381-384.

［38］Constant SL，Bottomly K.Induction of of Th1 and Th2 CD4+T cell responses：the alternative approaches［J］.Annu Rev Immunol.1997，15：297-322.

［39］丁露，夏云紅，王為民，等.CD8陽性T細胞亞群在肺癌外周血的檢測及分析［J］.安徽醫藥，2018，22（10）：1926-1929.

［40］霍娜娜，申慧琴.自然殺傷性T細胞在腫瘤免疫中的研究進展［J］.中國全科醫學，2021，24（S1）：239-242.

［41］周進，羅宏，林征，等.晚期肺癌患者靶向治療后外周血T淋巴細胞亞群表達變化及臨床意義［J］.中國當代醫藥，2021，28（20）：109-111.

［42］薛雷，陳炬，彭江洲，等.非小細胞肺癌腫瘤間質T淋巴細胞亞群活性及臨床意義［J］.南方醫科大學學報，2009，29（12）：2456-2458.

［43］李乃謙.熟地黃活性成分藥理作用的研究進展［J］.中國處方藥，2017，15（1）：14-15.

［44］李佳欣，陳思琦，葛鵬玲.山茱萸藥理學研究進展［J］.遼寧中醫藥大學學報：1-15.

［45］高宏偉，李玉萍，李守超.杜仲的化學成分及藥理作用研究進展［J］.中醫藥信息，2021，38（6）：73-81.

［46］鄧桃妹，彭代銀，俞年軍，等.茯苓化學成分和藥理作用研究進展及質量標志物的預測分析［J］.中草藥，2020，51（10）：2703-2717.

［47］左軍，張金龍，胡曉陽.白術化學成分及現代藥理作用研究進展［J］.遼寧中醫藥大學學報，2021，23（10）：6-9.

（收稿日期：2022-10-10）