補(bǔ)腎益氣膏摩對晚期肺癌患者T淋巴細(xì)胞亞群影響

胡亞琪 姜敏 高磊 郝萬山 賈鵬飛

摘要：目的 探討補(bǔ)腎益氣膏摩對晚期非小細(xì)胞肺癌患者T淋巴細(xì)胞亞群影響。

方法 回顧2020年10月至2021年10月北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腫瘤科經(jīng)手術(shù)或穿刺活檢病理確診的非小細(xì)胞肺癌患者，篩選住院期間采用科室外治協(xié)定處方補(bǔ)腎益氣膏摩方，療程開始與結(jié)束后都檢測過外周血T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量且膏摩治療前后不曾口服其它中藥方劑的患者54例，回顧性對比分析54例患者膏摩治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+數(shù)量情況。

結(jié)果 治療后的CD3+、CD4+含量高于治療前，治療后的CD8+含量低于治療前，三者差異皆無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后的CD4+/CD8+含量高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

結(jié)論 補(bǔ)腎益氣膏摩治療后，晚期非小細(xì)胞肺癌患者T淋巴細(xì)胞亞群水平有上升趨勢，患者免疫功能狀態(tài)有改善趨勢，觀察T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量能為評價患者的治療情況提供一定參考。

關(guān)鍵詞：肺癌；補(bǔ)腎益氣；中藥膏摩；T淋巴細(xì)胞亞群

中圖分類號：R735.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1007-2349（2023）07-0001-03

Effect of Bushenyiqi Ointment on T lymphocyte Subsets in Patients with Advanced Lung Cancer

HU Ya-qi1， JIANG Min2， GAO Lei2， HAO Wan-shan3， JIA Peng-fei2

（1. Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China; 2. Oriental Hospital of Beijing University of? Chinese Medicine， Beijing 100078， China; 3. School of Basic Medical Sciences， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China）

【Abstract】Objective： To study the effect of Bushenyiqi Ointment on T lymphocyte subsets in patients with advanced non-small cell lung cancer. Methods： The patients with non-small cell lung cancer diagnosed by surgery or biopsy pathology in the Department of Oncology， Oriental Hospital of Beijing University of Chinese Medicine from October 2020 to October 2021 were reviewed and screened for external treatment prescription of Bushenyiqi Ointment during hospitalization. The number of peripheral blood T lymphocyte subsets was detected at the beginning and the end of treatment， and the number of CD4+， CD8+， CD4+/CD8+ before and after treatment was retrospectively analyzed in 54 patients. Results： The levels of CD3+ and CD4+ after treatment were higher than those before treatment， and the level of CD8+ after treatment was lower than that before treatment， with no statistical significance. The CD4+/CD8+ content after treatment was higher than that before treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The level of T lymphocyte subsets in patients with advanced non-small cell lung cancer has an increasing trend and the immune function of patients has an improving trend after treatment of Bushenyiqi Ointment. The observation of the number of T lymphocyte subsets can provide a certain reference for evaluating the treatment of patients.

【Key words】Lung Cancer; Bushenyiqi; Chinese Ointment; T Lymphocyte Subsets

GLOBOCAN2020癌癥報告［1］表明：2020年全球肺癌以死亡率達(dá)18%位居榜首，其發(fā)病率亦達(dá)11.4%。據(jù)GLOBOCAN2020報告數(shù)據(jù)，中國肺癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)分別占全球的37.0%和39.8%［2］。肺癌根據(jù)組織病理學(xué)可分為非小細(xì)胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌發(fā)病率占肺癌中的85%～90%［3］，大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者確診時已處疾病晚期，失去手術(shù)機(jī)會。得益于中藥多成分、多靶點、多途徑的優(yōu)勢，中醫(yī)藥在增強(qiáng)患者免疫、改善生活質(zhì)量、穩(wěn)定瘤體、延長生存期等方面有積極作用［4］。

“膏摩”是指將中藥膏劑涂于患者一定體表部位，并施以摩、擦、按等推拿手法，使得推拿和藥物有機(jī)結(jié)合的一種中醫(yī)外治療法［5］。“膏摩”一詞首次見載于《金匱要略》［6］“若人能養(yǎng)慎，不令邪風(fēng)干忤經(jīng)絡(luò)，適中經(jīng)絡(luò)，未流傳臟腑，即醫(yī)治之，四肢才覺重滯，即導(dǎo)引、吐納、針灸、膏摩，勿令九竅閉塞”，醫(yī)圣張仲景于文中將膏摩療法與諸法并列，足見其對膏摩這一治療手段的認(rèn)同。作為中醫(yī)外治法的膏摩因其安全有效、操作簡便在惡性腫瘤領(lǐng)域有廣泛運用［7］，如：膏摩患者疼痛局部可有效緩解癌性疼痛；膏摩背部腧穴可輔助患者排痰；辨證膏摩腹部腧穴可改善惡心嘔吐、腹脹腹瀉、便秘等消化道癥狀。研究表明［8］T淋巴細(xì)胞亞群在非小細(xì)胞肺癌發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，檢測患者T淋巴細(xì)胞亞群水平可以反映出患者病情變化，進(jìn)而了解患者免疫功能狀態(tài)，對患者病情的發(fā)展與預(yù)后有重要的參考價值。本文將探討補(bǔ)腎益氣膏摩對患者T淋巴細(xì)胞亞群的影響，以期為中醫(yī)外治在惡性腫瘤中的運用提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧2020年10月至2021年10月北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腫瘤科經(jīng)手術(shù)或穿刺活檢病理確診的非小細(xì)胞肺癌患者，本研究共納入患者54例，其中男性39例，占研究總?cè)藬?shù)72%；女性15例，占研究總?cè)藬?shù)28%。將年齡進(jìn)行分段，其中66～75歲的患者最多，有29例；≤65歲患者有17例，>75歲患者有8例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)下述標(biāo)準(zhǔn)篩選出符合條件的患者：（1）屬于晚期非小細(xì)胞肺癌患者。（2）住院期間采用科室外治協(xié)定處方膏摩補(bǔ)腎益氣方（藥物組成為：太子參15 g，熟地黃20 g，山茱萸10 g，當(dāng)歸20 g，枸杞子20 g，杜仲15 g，三七10 g，沉香20 g，黃精20 g，茯苓20 g，生白術(shù)20 g。），膏摩選穴：關(guān)元、氣海、雙腎俞，治療三個療程以上，每個療程為一周三次。（3）療程開始與結(jié)束后都檢測過外周血T淋巴細(xì)胞亞群。（4）膏摩期間不曾口服其它中藥方劑。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）膏摩外治療法期間曾有終斷膏摩療法者。（2）膏摩外治療法期間曾行靶向藥治療者。（3）膏摩治療前后未行外周血T淋巴細(xì)胞亞群檢測者。

1.4 研究方法 回顧性對比分析54例患者膏摩治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+數(shù)量情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 所收集的患者資料數(shù)據(jù)先采用Excel錄入，再導(dǎo)入SPSS 26.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示；以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

患者治療前后的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+含量比較：治療后的CD3+（P=0.74）、CD4+（P=0.072）含量高于治療前，治療后的CD8+（P=0.208）含量低于治療前，三者差異皆無統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但是，治療后的CD4+/CD8+（P=0.009）含量高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

3 討論

《景岳全書》［9］指出“脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”，李中梓《醫(yī)宗必讀·積聚》［10］載：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”，現(xiàn)代醫(yī)家也一致認(rèn)同正氣虛弱為肺癌之本，實體的癌瘤為肺癌之標(biāo)［11］。對于晚期肺癌徐振曄教授提出患者臟腑失調(diào)，虛損日久，久病及腎，此外肺癌發(fā)病人群多見于中老年患者，此時患者出現(xiàn)的腰膝酸軟、神疲乏力、記憶力下降、頭暈耳鳴為腎氣虧虛的明證，徐教授倡導(dǎo)益氣養(yǎng)精解毒抗癌的治法［12］。劉嘉湘教授對310例肺癌患者辨證施治，發(fā)現(xiàn)晚期肺癌患者常見“動則氣急”“腎不納氣”的癥狀，劉教授提出“扶正治癌”，提高患者免疫力是晚期肺癌治療的核心［13］。郁仁存教授長期臨床實踐后提出“內(nèi)虛學(xué)說”，主張腫瘤患者臟腑經(jīng)絡(luò)氣血失調(diào)，發(fā)病源于內(nèi)虛復(fù)加致癌因素影響，以“健脾補(bǔ)腎”立法，提高癌癥患者抗病能力，改善機(jī)體的功能狀態(tài)及生存質(zhì)量，從而提高患者遠(yuǎn)期生存時間和生存率［14］。

《圣濟(jì)總錄》卷第四言“摩法”于邪實可令“百節(jié)通利，邪氣得泄”，于正虛則“有資于外，豈小補(bǔ)哉？”［15］，中醫(yī)認(rèn)為膏摩治療可疏通經(jīng)絡(luò)、行氣活血，研究表明，膏摩手法通過對皮下組織與局部毛細(xì)血管的刺激作用，達(dá)到機(jī)體對溫度的反射效應(yīng)進(jìn)而刺激人體血管擴(kuò)張，局部血運與機(jī)體代謝得到改善［16］。此外其藥物芳香走竄可滲透到皮下［17］，手法的刺激結(jié)合藥物走竄之性達(dá)到更好的透皮效果［18］。本科室協(xié)定處方膏摩補(bǔ)腎益氣方合用左歸飲加減，伍太子參、白術(shù)益其氣，杜仲補(bǔ)腎去腰膝重，沉香行氣止痛，安神溫中止嘔，臨床觀察本膏摩方除能改善患者腰膝酸軟外尚可緩解腫瘤患者常見的惡性嘔吐、腹脹等癥狀。《本草通玄》［19］言“沉香溫而不燥，行而不泄，扶脾而運行不倦，達(dá)腎而導(dǎo)火歸元”，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)沉香提取物能抑制新斯的明、組胺和乙酰膽堿引起的胃腸道緊張性痙攣［20］，改善腫瘤患者術(shù)后頑固性呃逆［21］，實驗表明沉香精油可抑制裸鼠體內(nèi)結(jié)腸癌細(xì)胞［22］，其所含的揮發(fā)性成分亦具有抗腫瘤活性［23］，且對疼痛實驗中的小鼠有顯著緩解其疼痛的作用［24］。催眠實驗表明［25］，沉香揮發(fā)油可顯著增加小鼠入睡率和延長睡眠時間，縮短入睡潛伏期，起到鎮(zhèn)靜催眠的作用。方中最妙在于三七，《宦游筆記》［26］云“人參補(bǔ)氣第一，三七補(bǔ)血第一，味同而功亦等，故人并稱曰人參三七”，《本草綱目拾遺》［27］卷3稱昭參（即三七）“味甘苦，同人參，……補(bǔ)而不峻”，三七可化瘀止血止痛、補(bǔ)血，現(xiàn)代研究證明三七的有效活性物質(zhì)三七總皂苷（PNS）可以促進(jìn)造血細(xì)胞增殖［28］，促進(jìn)紅細(xì)胞、血紅蛋白和網(wǎng)織紅細(xì)胞的恢復(fù)，這是其補(bǔ)血作用的體現(xiàn)。PNS是一種阿片肽樣受體刺激劑，具有鎮(zhèn)痛作用而無成癮性［29］，更重要的是，針對晚期腫瘤患者的血液高凝狀態(tài)［30］，PNS能抑制血小板聚集［31］改善高凝同時兼具多靶點抗腫瘤活性［32］。實驗研究表明三七多糖可作為免疫增強(qiáng)劑，調(diào)節(jié)創(chuàng)傷大鼠的CD4+細(xì)胞和CD4+/CD8+的水平［33］。左歸飲補(bǔ)腎益精，大量現(xiàn)代研究表明左歸飲能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，洪世忠等提出左歸飲可調(diào)控T細(xì)胞釋放IL-2，改善細(xì)胞免疫達(dá)到抗衰老的作用［34］。王燕等［35］通過實驗證實左歸飲能提高老年小鼠免疫功能，表現(xiàn)為小鼠脾臟、胸腺指數(shù)升高，通過增加IL-2的表達(dá)水平、增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞活性，使老年小鼠機(jī)體免疫趨于年輕化，起到抗衰老的作用。陳貴海等［36］研究發(fā)現(xiàn)左歸飲能顯著提高大鼠血清IL-2、IL-4水平，降低IL-6含量。

正常人體T細(xì)胞在適應(yīng)性免疫應(yīng)答中發(fā)揮著核心作用，機(jī)體免疫功能降低是導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素［37］，淋巴細(xì)胞根據(jù)其表面標(biāo)志物和功能的不同，分為CD3+細(xì)胞、CD4+細(xì)胞以及CD8+細(xì)胞。CD3+細(xì)胞代表著Ｔ淋巴細(xì)胞的總數(shù)，其反映人體整體免疫功能狀態(tài)，肺癌患者CD3+T淋巴細(xì)胞亞群所占比例下降，則其T細(xì)胞免疫功能低下；CD4+細(xì)胞代表著輔助性Ｔ淋巴細(xì)胞的數(shù)量，能分泌多種細(xì)胞因子如：腫瘤壞死因子（TNF）、y-干擾素（INF-y）、白細(xì)胞介素2（IL-2）和淋巴毒素（LT）等，通過這些因子調(diào)節(jié)活化巨噬細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞、B細(xì)胞，其中腫瘤壞死因子可直接殺傷腫瘤相關(guān)細(xì)胞，而y-干擾素可激活自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)［38］。CD8+T細(xì)胞代表著細(xì)胞毒性Ｔ淋巴細(xì)胞的數(shù)量，屬抑制性T淋巴細(xì)胞，能對靶細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用，當(dāng)CD8+T細(xì)胞含量上升時，代表機(jī)體免疫功能受抑制［39］。CD8+T細(xì)胞通過識別MHC-I類分子，抑制CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞的功能，達(dá)到抑制抗體的形成和細(xì)胞免疫反應(yīng)，其與腫瘤細(xì)胞可相互作用，腫瘤的迅速生長可刺激CD8+T細(xì)胞，因而CD8+T細(xì)胞數(shù)量上升與腫瘤的生長密切相關(guān)。適當(dāng)?shù)腃D4+/CD8+數(shù)值范圍反映免疫調(diào)節(jié)平衡［40］，此平衡指免疫細(xì)胞數(shù)量和比例適當(dāng)，機(jī)體細(xì)胞免疫功能降低時CD4+/CD8+比值相應(yīng)降低［41］。研究表明，CD4+/CD8+比值下降機(jī)體對突變細(xì)胞的識別和殺傷能力減弱，腫瘤細(xì)胞的生長速度加快［42］。

藥理研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎類藥物熟地黃、山茱萸、杜仲等［43-45］都有不同程度的增強(qiáng)體液免疫和細(xì)胞免疫的作用，益氣類中藥茯苓、白術(shù)等［46-47］也能調(diào)控免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子參與機(jī)體免疫。本研究顯示，患者治療后的CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞數(shù)量有高于治療前趨勢，治療后的CD8+T細(xì)胞數(shù)量呈低于治療前趨勢，三者差異未見有統(tǒng)計學(xué)意義。但治療后的CD4+/CD8+（P=0.009）比值高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，所以可推測患者以補(bǔ)腎益氣膏摩治療后，患者T淋巴細(xì)胞亞群水平有上升趨勢，免疫功能狀態(tài)有改善趨勢，這提示觀察T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量能為評價患者膏摩治療情況提供一定參考。然而本研究尚存在不足之處，作為回顧性分析受樣本量限制，可能存在一定偏倚，為獲得更準(zhǔn)確的研究結(jié)果有待于未來大樣本的前瞻性研究加以驗證。

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（收稿日期：2022-10-10）