蟲類藥在病理性瘢痕防治中的機制和臨床應用進展

郭媛媛 趙文斌 郭晴 謝兵 趙悅

摘要：病理性瘢痕包括瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，瘢痕的形成會對患者的容貌外觀、生理功能和心理狀態產生不良影響。目前治療瘢痕的方法療效有限且容易復發，運用中醫中藥治療瘢痕具有療效好、副作用小的優點，可有效抑制瘢痕形成。現將目前常用于瘢痕治療的蟲類藥單體及復方做一歸納整理，為瘢痕的治療與研究提供新的線索和思路。

關鍵詞：中藥；蟲類藥；瘢痕；治療；外治

中圖分類號：R285

文獻標志碼：A

文章編號：1007-2349（2023）07-0001-03

臨床上，瘢痕是一類易診而難治的皮膚疾病，中醫認為其病機與創傷后機體氣血失和，經絡阻塞不通有關，最終會引起臟腑功能失調，因此在治療上多以行氣活血、化瘀通絡為主，常選用消腫散結、化瘀通絡之品［1］。研究顯示，某些中藥不僅可以改善皮膚創面的抑菌能力，改善創面局部的血液循環功能和免疫功能，還可以通過調控細胞因子起到促進創面愈合的作用，促進創傷修復［2］。而在眾多治療瘢痕的中藥中，蟲類藥發揮了重要作用，并在臨床運用中取得了良好的療效。近年來，關于蟲類藥在創傷愈合及瘢痕修復的研究日益增多，為瘢痕治療提供了新的思路和方法。

1 單藥

1.1 五倍子 研究認為，成纖維細胞在創傷修復過程中起到重要作用，早在二十年以前，便有研究者針對五倍子對人皮膚瘢痕組織成纖維細胞的影響進行了研究，發現五倍子可明顯抑制成纖維細胞的體外增值率，且其抑制作用與時間和劑量相關［3］。有學者以成纖維細胞為切入點深入研究，發現五倍子能夠抑制瘢痕增生，與其通過抑制瘢痕組織成纖維細胞Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA的表達和細胞增殖，加速細胞凋亡有關［4］。進一步研究表明，五倍子會對成纖維細胞的形態及超微結構產生影響，在濃度為10μg/mL，作用后72h時能達到最強抑制膠原蛋白的合成的效果，抑制率達89%［5］。關于五倍子在瘢痕修復中所展現的療效，可能是多個機制共同作用的結果，其他有效作用機制還需要更多的、更完善的數據予以支持。

1.2 穿山甲 穿山甲具有活血消癥、排膿消腫、通絡止痙的功效，現代藥理學研究證實，穿山甲具有抗炎、延長凝血時間、壯陽、抑制乳腺增生、恢復輸卵管蠕動功能、抗心肌缺氧、升高白細胞等功效，可用于治療急慢性膽囊炎、小兒厭食、卵巢腫瘤、急性乳腺炎、泌尿系結石、前列腺增生、手術后出血等內外婦兒多種疾病［6-7］。在一項運用中醫藥治療病理性瘢痕的用藥規律的研究中，列出了14種最常用于治療病理性瘢痕的中藥，蟲類藥穿山甲位列其中［8］。目前研究者大均多從抗炎角度開展穿山甲的藥理學研究，暫未有穿山甲治療瘢痕相關作用機制的研究報道，但臨床上確有不少醫家在瘢痕治療中加入穿山甲，其用意以及穿山甲在瘢痕治療中的機制、有效性、安全性等有待進一步考究。

1.3 水蛭 水蛭具有破瘀消積、逐瘀痛經、利濕消腫止痛的功效，現代藥理學研究發現，水蛭能通過抑制成纖維細胞的增殖從而抑制瘢痕增生，研究證實水蛭素能夠有效抑制瘢痕組織中成纖維細胞的生長，促進成纖維細胞凋亡進而抑制瘢痕增生［9］，但具體通過何種信號通路使得成纖維細胞的增值被抑制，存在著以下幾種不同的觀點。張奇等［10］認為，其作用機制與成纖維細胞、Bax、Bcl-2的基因表達有關，通過研究證明Bcl-2蛋白的表達與隨著水蛭素濃度的呈反比，而Bax蛋白的表達與水蛭素濃度呈正比，進一步說明了水蛭素抑制增生性瘢痕成纖維細胞增值的有效性。李璇等［11］認為水蛭素可能通過抑制成纖維細胞Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA的表達來減少膠原的產生，從而抑制增生性瘢痕。有學者發現水蛭素能使正常皮膚和增生性瘢痕成纖維細胞的周期分布發生改變，抑制成纖維細胞的增生從而抑制瘢痕增生［12］。郭睿等［13］認為水蛭素抑制瘢痕與瘢痕成纖維細胞堿性成纖維細胞因子及轉化生長因子β1的分泌相關。李開通等［15］認為其與增生性瘢痕成纖維細胞基質金屬蛋白酶的表達水平相關［14］，其中增生性瘢痕組織基質金屬蛋白酶-2和基質金屬蛋白酶-19作用顯著。綜上所述，水蛭素能夠有效抑制增生性瘢痕的形成，但現有研究報道暫無其使用后不良反應情況，有待后人進行更深入的探索。

1.4 地龍 地龍具有息風止痙、通絡定驚等功效。多個研究證明，鮮地龍液外敷對增生性瘢痕有抑制作用［16-17］，其作用機制尚待研究。有學者認為地龍能抑制瘢痕組織中膠原蛋白的合成，促進膠原蛋白的降解，從而抑制瘢痕增生［18］。研究證實鮮地龍外敷可以改善創面炎癥反應，促進創面修復，減少創面瘢痕的形成；還可以減少瘢痕組織中成纖維細胞的數量和膠原含量，減輕瘢痕纖維化程度，從而軟化瘢痕［19］。

1.5 全蝎 全蝎具有息風止痙、攻毒散結、通絡止痛的功效。王景等［20］研究證實全蝎軟膏對增生性瘢痕的療效顯著，其作用機制與瘢痕組織內膠原蛋白的沉積被減少，Smad 7蛋白的表達調控轉化生長因子-β細胞通路（TGF-β）被上調有關。全蝎軟膏聯合其他治療方式仍可取得顯著療效，例如，全蝎軟膏與積雪苷軟膏或與激光治療聯用均可減少膠原蛋白的沉積，調控TGF-β細胞通路從而抑制增生性瘢痕的形成［21-22］。

1.6 ?咪多領（云南琵琶甲） 云南琵琶甲是云南民間使用的一類昆蟲，傣藥名為“咪多領”，可用來治療腫瘤、胃炎等多種疾病，現代藥理學研究多圍繞解毒、抗菌、消炎、抑制腫瘤細胞增殖等作用展開［23］。有研究運用咪多領制劑治療瘢痕患者50例，有效率達82%，隨訪1年，復發率為17.07%［24］，研究認為使用云南琵琶甲制劑防治瘢痕安全、有效［25］，推測云南琵琶甲抑制瘢痕增生可能與TGF-β1mRNA的表達機制有關［26］。后續研究證實，傣藥咪多領可抑制Hedgehog信號通路相關蛋白的表達，從而起到治療增生性瘢痕的效果［27］。云南琵琶治療增生性瘢痕的確切機制尚待進一步研究，對于其療效和安全性，還需大量臨床隨機對照研究予以證實。

2 復方

2.1 黑布膏藥

2.1.1 方藥及用法 五倍子、金頭蜈蚣、老黑醋、蜂蜜、梅花冰片。涂抹此藥適當厚度至瘢痕處，蓋上紗布，2～3 d換藥1次，每次換藥前需清潔皮膚［28］。

2.1.2 運用及療效 該方為趙炳南先生的傳統制劑，其中五倍子和蜈蚣均為蟲類藥，五倍子為君藥，具有止血、收濕斂瘡生肌的功效［28］。多個實驗研究顯示黑布膏藥在抑制增生性瘢痕方面具有良好的療效，李志軍［29］、王雙勛等［30］在臨床觀察中證明黑布膏藥治療增生性瘢痕療效確切，且與SRT-100X 射線放射治療系統［31］、1565nm非剝脫點陣激光（NAFL）治療［32］聯用可取得比單一治療更顯著的療效。有研究者認為黑布膏藥抑制瘢痕增生是通過抑制BcI-2 mRAN表達，促進Bax mRAN表達和細胞凋亡來實現的［33］。趙麗等［34-35］認為其與成纖維細胞增殖被抑制，誘導瘢痕細胞凋亡有關。后續研究證實黑布膏藥能夠增加膠原酶含量以降低瘢痕組織膠原含量，從而抑制瘢痕組織增生［36］。有學者提出，由于該外用藥中所含的蜈蚣、五倍子同屬于蟲類藥物，容易引起皮膚刺激和過敏反應，因此，在使用前，應該謹慎詢問患者的過敏史，對于敏感性皮膚患者應當謹慎使用，且使用時應從局部開始，少量多次涂抹至皮損上，觀察有無過敏反應，同時避開面部等皮膚薄弱處［37］。

2.2 瘢痕膏

2.2.1 方藥及用法 五倍子粉、米醋、蜂蜜、丹參粉、漢防己粉、五加皮粉、蜈蚣、冰片。使用前清洗患處，取適量瘢痕膏均涂于患處，加壓包扎，兩天換藥1次，連續使用30 d［38］。

2.2.2 運用及療效 有研究運用上述方法觀察治療組60例，臨床治愈率達 51.6％，總有效率高至98.3％，隨訪1年后復發率為25.8%［1］。該研究雖無量化標準評價療效，靠肉眼及評價治療是否有效，仍能說明瘢痕膏在瘢痕防治方面確有療效。一項研究中，運用中藥瘢痕膏聯合中藥熏蒸治療瘢痕患者進行觀察，結果顯示觀察組VSS評分及治療總有效率均高于對照組，表明中藥瘢痕膏聯合中藥熏蒸能夠在防治瘢痕方面具有良好的療效［38］。其中瘢痕膏與中藥熏蒸所占療效多少無從考究，但仍可說明，瘢痕膏治療瘢痕有良好的療效。

3 疤痕止癢軟化膏

3.1 方藥及用法 五倍子、冰片、牡丹皮、澤蘭、威靈仙等。使用前在瘢痕表面進行清潔消毒，將藥膏均勻涂抹至皮膚瘢痕表面，按摩15～30 min，使皮膚充分吸收藥物，每天3次，連續使用1個月［39］。

3.2 運用及療效 疤痕止癢軟化膏具有軟化瘢痕、緩解增生性瘢痕患者的瘙癢、疼痛癥狀等作用［39］，其作用機制尚不明確。張氏［40］在原方基礎上對疤痕止癢軟化膏作出改良，研究后認為疤痕止癢軟化膏能夠防治增生性瘢痕與瘢痕膠原蛋白合成和轉化生長因子β1表達被抑制，基質金屬蛋白酶1的活性提高等機制密切相關。對比目前治療瘢痕的其他藥物，疤痕止癢軟化乳膏不僅能軟化瘢痕，抑制瘢痕的生長，在緩解瘢痕局部瘙癢、疼痛癥狀方面也有顯著效果，具有安全、方便的優點［41］。多個研究表明，疤痕止癢軟膏防治增生性瘢痕上具有良好療效，且不良反應較小。付昱［42］治療增生性瘢痕患者50例，治療6個月總有效率達76%，僅1例患者在用藥后感局部輕微瘙癢，就該研究得出創面愈合后越早用藥，治療周期越短，療效越滿意的結論。疤痕止癢軟膏與其他治療手段聯用，可取得比單用疤痕止癢軟膏更加顯著的療效。在一項包含127例體表瘢痕患者的臨床觀察研究中，運用手術切除配合涂擦疤痕止癢膏的方法，治療后明顯減輕了患者傷口充血反應及刺痛、瘙癢癥狀［43］。廖秀成［44］運用超聲導入疤痕止癢軟化膏治療燒傷后瘢痕患者，認為疤痕止癢軟化膏止癢效果顯著、起效快，還能提高藥物的通透性和吸收性。鐘偉湘等［45］選用超聲波加疤痕止癢軟化膏治療燒傷瘢痕瘙癢患者78例，總有效率達到 90.8%，除使用時有輕微燒灼感外，未出現其他副反應。于天培等［46］運用同樣的方法治療燒傷瘢痕瘙癢患者40例，治療6個月后，總有效率達97.50%，治療瘙癢效果顯著，明顯減少了相關因子水平，改善了患者的預后。袁志明等［47］用疤痕止癢軟化乳膏聯合彈力套治療燒傷后增生性瘢痕患者，治療6個月后取得滿意的療效。另一項研究同樣選用疤痕止癢軟化乳膏與彈力套加壓聯合治療，420例燒傷后增生性瘢痕患者治療6個月后，癢、痛癥狀得到了緩解，睡眠質量也有所改善［48］。

4 其他用于治療瘢痕的外用藥

4.1 復方中藥霜劑 藥物組成有五倍子、黃連、大黃、薄荷、冰片、丹參。治療時將霜劑涂于皮膚瘢痕處，每8 h涂藥1次，30為1個療程。研究顯示，復方中藥霜劑在瘢痕未形成前即早期使用效果較好［49］。

4.2 中藥面膜、瘢痕霜 藥物組成有田三七、丹參、白蘞、白附子、白僵蠶等，與蜂蜜混合制成糊狀，涂抹于瘢痕處，1 h后清水沖洗，后外涂自制瘢痕霜。中藥面膜與美容毫針與密集針刺聯用對于面部早期小面積增生性瘢痕的患者具有良好的療效［50］。

4.3 烏倍膏 藥物組成有五倍子、蜈蚣、烏梅、苦參、生地、麝香。對瘢痕處皮膚進行清潔、消毒后蓋上涂抹藥膏的紗布或桑皮紙，每日1次，連續使用15日為1個療程，具有良好的療效［51］。

4.4 五倍瘢痕膏 藥物組成有五倍子、白僵蠶、水蛭、蟄蟲、白附子。取膏劑均勻涂抹至瘢痕表面，涂藥后輕揉片刻，促進藥物吸收，連續用藥28 d。研究證明，五倍瘢痕膏治療兔耳增生性瘢痕有良好的療效，使用五倍瘢痕膏不僅能夠使瘢痕組織顏色變淺，厚度變薄，瘢痕質地變柔和；還可以有效降低兔耳增生性瘢痕中的膠原含量，抑制 I 型和Ⅲ型膠原在皮膚組織中沉積，以抑制瘢痕形成，促進瘢痕的軟化及修復［52］，目前尚無臨床對照研究證實其有效性和安全性。

4.5 滅瘢膏 藥物組成有五倍子、蜈蚣、臘月羊脂、丹參、紫草、刺五加。先用溫水清潔患區局部，視瘢痕厚度和面積而定取適量滅瘢膏涂于皮膚瘢痕表面，研究觀察79例增生性瘢痕患者療效滿意，隨訪半年未發現毒副反應［53］。

4.6 瘢痕平復膏 藥物組成有白花蛇舌草、蒲公英、皂角刺、白芷、連翹、當歸、生南星、威靈仙、紅花、三棱、蜈蚣、乳香、沒藥、五倍子等。張氏使用自制破血軟堅丸聯用瘢痕平復膏治療手術后瘢痕疙瘩患者，具有良好的療效［54］。

4.7 瘢痕膏 主要成分為水蛭素、積雪甙、丹參酮Ⅱ、黃芩甙、苦參素等。牛占國等［55］將瘢痕膏外涂至兔耳增生性瘢痕模型上進行研究，治療后療效顯著，并認為瘢痕膏具有一定的遠期療效。

5 小結

瘢痕形成的機理復雜，與成纖維細胞增值、膠原蛋白合成紊亂等機制相關，確切的病因及發病機制還需進一步研究探索，因此臨床上預防和治療瘢痕仍是一項難題。中醫認為瘢痕的形成與濕熱搏結、氣血瘀積關系密切，《內經﹒素問》中“堅者削之，留者攻之，結者散之，客者除之”論述了治療積聚類疾病的治療原則，歷代醫家在治療瘢痕時均遵循此治療大法，酌情加用活血化瘀、散結消腫的藥物，其中包含多種蟲類藥。上述涉及的多項研究在外用制劑中加入五倍子、蜈蚣等蟲類藥，以達到行氣活血通絡、消腫散結止痛的作用，并證實蟲類藥治療瘢痕療效確切，且大量數據顯示外用蟲類藥與內服中藥、針灸治療、激光等方法聯合使用可取得比單一治療更加顯著的療效。中藥在治療瘢痕方面具有經濟成本低、副作用小的優勢［56］，但由于臨床上用于治療瘢痕的中藥種類繁多且有多種劑型，目前對單味中藥、復方、藥物有效成分治療瘢痕療效的研究大部分為體外實驗，針對其療效、安全性、應用于臨床的可行性仍需進一步研究。

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（收稿日期：2022-09-06）