參芪地黃湯聯(lián)合來(lái)氟米特治療氣陰兩虛型狼瘡性腎炎臨床研究

朱德禮,李建平,張?jiān)?林子程

(三亞市中醫(yī)院,海南 三亞 572000)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是自身免疫性疾病,機(jī)體可產(chǎn)生針對(duì)自身細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核的抗體,臨床常表現(xiàn)為發(fā)熱、光過(guò)敏、多形性皮疹、關(guān)節(jié)炎、面部紅斑、多發(fā)性口腔潰瘍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等[1-2]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情變異大,常伴隨某器官較為突出病變,易產(chǎn)生漏診或誤診,其中主要表現(xiàn)為腎臟損害者,即為狼瘡性腎炎[3]。部分系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并狼瘡性腎炎,在我國(guó)腎活檢病例中狼瘡性腎炎占繼發(fā)性腎臟病的首位,臨床表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、腎功能不全等,需及時(shí)給予治療措施,以改善患者生活質(zhì)量[4]。來(lái)氟米特是一種免疫抑制劑,可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫,減輕機(jī)體炎癥損傷,常用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及狼瘡性腎炎的治療[5]。但是,來(lái)氟米特單一治療療效不甚理想,中西醫(yī)結(jié)合治療越來(lái)越受患者及醫(yī)生青睞。根據(jù)狼瘡性腎炎臨床特征,可歸屬于“陰陽(yáng)毒”“蝴蝶斑”等范疇,多由患者過(guò)食陽(yáng)熱之品、外感陽(yáng)熱火邪,致使熱邪入里,耗氣傷陰,陰精陰血過(guò)度損耗而發(fā)病[6]。參芪地黃湯具有清熱、益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)腎生精之功,故本研究旨在觀察參芪地黃湯聯(lián)合來(lái)氟米特對(duì)氣陰兩虛型狼瘡性腎炎患者的影響,具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年2月至2022年2月于三亞市中醫(yī)院治療的狼瘡性腎炎患者93例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和常規(guī)組。研究組47例,男18例,女29例;年齡23～60歲,平均(43.32±2.17)歲;平均病程(2.27±0.51)年。常規(guī)組46例,男18例,女28例;年齡25～59歲,平均(43.51±2.35)歲;平均病程(2.35±0.57)年。研究組及常規(guī)組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。三亞市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)本研究。病例納入標(biāo)準(zhǔn):符合狼瘡性腎炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];辨證為氣陰兩虛證[8];年齡20～60歲;系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)評(píng)分(SLEDAI)5～14分;近1個(gè)月未進(jìn)行相關(guān)治療者;家屬及患者簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者;合并器官功能不全及免疫系統(tǒng)疾病者;伴有凝血功能異常、嚴(yán)重感染、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、腫瘤者;合并狼瘡性腦病以及腎功能不全者;精神障礙者;近1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行激素、免疫抑制劑治療者;哺乳期或妊娠期婦女。

1.2 治療方法

1.2.1 常規(guī)組:常規(guī)對(duì)癥治療同時(shí)給予患者來(lái)氟米特治療。給予降血壓、降血糖、調(diào)節(jié)血脂、抗感染、抗凝等基礎(chǔ)治療,來(lái)氟米特片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20000550,規(guī)格10 mg)口服,每日1次,每次20 mg,連續(xù)治療3個(gè)月。囑患者保持積極心態(tài),適量運(yùn)動(dòng),避免勞累,戒煙酒,清淡飲食。

1.2.2 研究組:在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上予患者服用參芪地黃湯。方藥組成:丹參、制首烏、菟絲子、澤瀉、黨參、茯苓各15 g,玉米須、生黃芪各30 g,川芎、熟地黃、山萸肉各10 g,淮山藥12 g,丹皮8 g。將以上藥物加水煎煮至200 ml,分早、晚飯后2次服用。連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①腎損傷標(biāo)志物:治療前、后抽取患者空腹靜脈血5 ml,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)、可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白(sTM)、富亮氨酸α-2糖蛋白-1(LRG1)、可溶性腫瘤壞死因子Ⅰ型受體(sTNF-RⅠ)、Rho激酶2(ROCK2)、補(bǔ)體因子H(CFH)水平;檢測(cè)免疫球蛋白結(jié)合蛋白1(IGBP1)水平,檢測(cè)方式為蛋白質(zhì)免疫印跡法。采用酶標(biāo)儀檢測(cè)患者腎損傷分子1抗體(KIM-1)水平;采用全自動(dòng)干式生化分析儀檢測(cè)兩組患者24 h尿蛋白定量(24 hUPE)、補(bǔ)體C3水平。②免疫指標(biāo):采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組患者Th17/Treg細(xì)胞比例。③系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度評(píng)分(SLEDAI):采用SLEDAI評(píng)分評(píng)價(jià)患者治療前后的疾病活動(dòng)度。若出現(xiàn)癲癇、脈管炎、視覺(jué)障礙、精神癥狀、狼瘡性頭痛發(fā)作、腦血管意外、腦器質(zhì)性病變、腦神經(jīng)病變,每項(xiàng)計(jì)8分;血尿、關(guān)節(jié)炎、白細(xì)胞尿、肌炎、管型尿、蛋白尿發(fā)作,每項(xiàng)計(jì)4分;脫發(fā)、新發(fā)皮疹、口腔或鼻咽部黏膜潰瘍、胸膜炎,每項(xiàng)計(jì)2分;發(fā)熱、WBC減少、PLT減少,每項(xiàng)計(jì)1分。病情穩(wěn)定:0～4分;輕度活動(dòng):5～9分;中度活動(dòng):10～14分;重度活動(dòng):15分以上。④生活質(zhì)量:治療前、后給予患者健康調(diào)查簡(jiǎn)表(SF-36)評(píng)價(jià),該量表評(píng)價(jià)活力、社會(huì)功能、總體健康、軀體疼痛、精神健康等8項(xiàng),每項(xiàng)100分,評(píng)分與生活質(zhì)量呈正相關(guān)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解:患者臨床癥狀完全消失,SLEDAI評(píng)分≤4分,24 hUPE<0.15 g,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、腎功能正常;顯效:患者SLEDAI評(píng)分5～9分,臨床癥狀基本消失,24 hUPE<1.0 g,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯改善,腎功能基本正常;有效:患者SLEDAI評(píng)分較治療前下降,臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn),24 hUPE 1.0～2.0 g,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善,腎功能改善;無(wú)效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)[6]。總有效率=[(完全緩解+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行分析。血液指標(biāo)、SLEDAI、SF-36評(píng)分等計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式表示,采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示,采用秩和檢驗(yàn);P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后LRG1、sTNF-RⅠ、IGBP1、HMGB1水平比較 見(jiàn)表1。治療后,兩組LRG1、IGBP1、HMGB1水平較治療前降低,sTNF-RⅠ水平較治療前升高(均P<0.05);研究組IGBP1、LRG1、HMGB1水平低于常規(guī)組,sTNF-RⅠ水平高于常規(guī)組(均P<0.05)。

表1 兩組治療前后LRG1、sTNF-RⅠ、IGBP1、HMGB1水平比較

2.2 兩組治療前后ROCK2、Th17/Treg、補(bǔ)體C3、CFH水平比較 見(jiàn)表2。治療后,兩組ROCK2、Th17/Treg較治療前降低,補(bǔ)體C3、CFH水平較治療前升高(均P<0.05);研究組ROCK2、Th17/Treg水平低于常規(guī)組,補(bǔ)體C3、CFH水平高于常規(guī)組(均P<0.05)。

表2 兩組治療前后ROCK2、Th17/Treg、補(bǔ)體C3、CFH水平比較

2.3 兩組治療前后NGAL、24 hUPE、KIM-1、sTM水平比較 見(jiàn)表3。治療后,兩組NGAL、24 hUPE、KIM-1、sTM水平較治療前降低(均P<0.05);研究組NGAL、24 hUPE、KIM-1、sTM水平低于常規(guī)組(均P<0.05)。

表3 兩組治療前后NGAL、24 hUPE、KIM-1、sTM水平比較

2.4 兩組治療前后SLEDAI、SF-36評(píng)分比較 見(jiàn)表4。治療后,兩組SLEDAI評(píng)分較治療前降低,SF-36評(píng)分較治療前升高(均P<0.05);研究組SLEDAI評(píng)分低于常規(guī)組,SF-36評(píng)分高于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表4 兩組治療前后SLEDAI、SF-36評(píng)分比較(分)

2.5 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表5。研究組患者總有效率高于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組臨床療效比較[例(%)]

3 討 論

狼瘡性腎炎是由藥物、雌激素、陽(yáng)光或紫外線的照射、免疫異常、病毒感染、情緒刺激、生活環(huán)境、遺傳等多因素所致的自身免疫性疾病[8-9]。免疫復(fù)合物病變是狼瘡性腎炎基本發(fā)病機(jī)制,當(dāng)機(jī)體免疫細(xì)胞凋亡,可影響患者細(xì)胞清除系統(tǒng)功能,游離核小體、自身抗體蓄積于體內(nèi),腎臟沉積大量免疫復(fù)合物,并進(jìn)一步激發(fā)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng),促進(jìn)腎小球細(xì)胞增殖以及活化,釋放炎性因子,損傷局部組織細(xì)胞,誘發(fā)腎臟疾病[10-13];當(dāng)機(jī)體免疫應(yīng)答紊亂,沉積免疫復(fù)合物可導(dǎo)致內(nèi)皮下、基膜、血管壁病變,增加毛細(xì)血管通透性及血管內(nèi)凝血,加重腎損傷[14-15];另外,遺傳因素及病毒感染因素可導(dǎo)致DNA抗原暴露,破壞免疫屏障功能,誘發(fā)狼瘡性腎炎;當(dāng)患者存在表觀遺傳異常,其可調(diào)控機(jī)體免疫力、自身抗體,誘發(fā)狼瘡性腎炎或加重狼瘡性腎炎病情[16-17]。來(lái)氟米特是免疫抑制劑,可抑制樹(shù)突細(xì)胞分化及NF-κB通路活化,阻礙淋巴細(xì)胞增殖,阻斷信號(hào)傳遞,抑制機(jī)體體液免疫及細(xì)胞免疫異常反應(yīng),也可抑制炎癥細(xì)胞因子表達(dá),從而緩解狼瘡性腎炎癥狀[18]。

根據(jù)狼瘡性腎炎臨床特征,可歸屬于中醫(yī)“陰陽(yáng)毒”“蝴蝶斑”等范疇,多由患者外感陽(yáng)熱火邪、過(guò)食陽(yáng)熱之品所致,熱邪入里,耗氣傷陰,陰精陰血過(guò)度損耗,導(dǎo)致氣陰兩虛,誘發(fā)腎損傷,癥見(jiàn)少氣無(wú)力、面色無(wú)華、浮腫;氣虛者無(wú)以生津,影響津液輸布;熱毒熾盛,可迫血妄行,血液溢于脈外,熱甚陰液損耗,致使血液黏稠,加上氣虛無(wú)以推動(dòng)血行,臟器難以滋養(yǎng)而發(fā)病[19]。參芪地黃湯源自《雜病源流犀燭》,由六味地黃丸化裁而來(lái),其中生黃芪補(bǔ)氣養(yǎng)陰,菟絲子補(bǔ)腎益精、清熱滋陰,共為君藥;玉米須瀉熱通淋,黨參補(bǔ)中益氣、養(yǎng)血生津,為臣;川芎行氣開(kāi)郁、活血,丹參養(yǎng)血清心、活血調(diào)經(jīng),制首烏補(bǔ)腎益氣、養(yǎng)血,茯苓利水消腫,丹皮清熱涼血、活血,淮山藥益氣養(yǎng)陰、益腎固精,山萸肉益腎生津,熟地黃益精填髓、滋陰養(yǎng)血,同為佐藥;澤瀉滲濕利水、清熱,為使藥。諸藥合用,共達(dá)清熱通淋、補(bǔ)腎生津、益氣養(yǎng)陰之功。丹參中含有豐富的丹參素,可改善血液黏稠度,改善微循環(huán),減輕炎癥反應(yīng)[20]。制首烏有效成分具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、保護(hù)腎臟的作用[21]。

sTNF-RⅠ為抗炎因子,可結(jié)合腫瘤壞死因子,抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)[22-23]。機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí),LRG1呈高表達(dá)狀態(tài);IGBP1是一種磷蛋白,可改變T細(xì)胞的表型和功能,調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化,在狼瘡性腎炎中呈高表達(dá);HMGB1是核DNA結(jié)合蛋白,可刺激炎癥細(xì)胞,調(diào)節(jié)腎小球細(xì)胞增殖,加重狼瘡性腎炎病情[24-25]。本研究結(jié)果表明,研究組LRG1、IGBP1、HMGB1水平較常規(guī)組明顯降低,sTNF-RⅠ水平較常規(guī)組升高,說(shuō)明給予狼瘡性腎炎患者參芪地黃湯聯(lián)合來(lái)氟米特治療,可抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)。Th17為輔助性T細(xì)胞,可分泌促炎細(xì)胞因子,Treg為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,狼瘡性腎炎患者可導(dǎo)致Th17/Treg失衡。ROCK2與腎臟沉積自身免疫性抗原-抗體復(fù)合物有關(guān),補(bǔ)體C3、CFH也與狼瘡性腎炎密切相關(guān),在補(bǔ)體參與下,可引起炎癥損傷及組織壞死[26-27]。研究組患者ROCK2水平、Th17/Treg較常規(guī)組明顯降低,補(bǔ)體C3、CFH水平較常規(guī)組明顯升高,說(shuō)明給予狼瘡性腎炎患者參芪地黃湯聯(lián)合來(lái)氟米特治療,可調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞平衡,改善機(jī)體免疫狀態(tài)。sTM與腎臟組織病變程度呈正相關(guān);24 hUPE、KIM-1、NGAL是反映腎功能受損的重要指標(biāo)[28-30]。研究組患者24 hUPE、KIM-1、NGAL、sTM水平較常規(guī)組明顯降低,說(shuō)明給予狼瘡性腎炎患者參芪地黃湯聯(lián)合來(lái)氟米特治療,可減少腎損傷,改善腎功能。研究組患者SLEDAI評(píng)分較常規(guī)組明顯降低,SF-36評(píng)分較常規(guī)組明顯升高,且總有效率高于常規(guī)組,說(shuō)明給予狼瘡性腎炎患者參芪地黃湯聯(lián)合來(lái)氟米特治療,可改善狼瘡性腎炎活動(dòng)性,提升患者生活質(zhì)量及臨床療效。

綜上所述,給予狼瘡性腎炎患者參芪地黃湯聯(lián)合來(lái)氟米特治療,可降低患者LRG1、sTNF-RⅠ、IGBP1、HMGB水平,抑制機(jī)體炎癥,調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞平衡,提升補(bǔ)體C3、CFH,改善機(jī)體免疫狀態(tài),降低KIM-1、NGAL、sTM含量,改善腎功能及狼瘡性腎炎活動(dòng)性,提升患者生活質(zhì)量及臨床療效。