茵陳蒿湯聯合熊去氧膽酸治療妊娠期肝內膽汁淤積癥療效及Th17/Treg失衡對妊娠結局的影響

王淑平,李艷芳,孫 雪,陳寶艷,李道成,劉志輝

(廣州中醫藥大學第一附屬醫院,廣東 廣州 510405)

妊娠期肝內膽汁淤積癥(Intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)為妊娠期特有的肝臟疾病,可顯著提高圍產期病死率[1-3]。目前,ICP發病機制尚不明確,可能與孕婦自身代謝功能紊亂、環境因素、遺傳因素有關[4]。有研究表明,ICP患者伴隨膽固醇代謝異常,針對ICP臨床多采用熊去氧膽酸等藥物進行治療,但對生化指標及妊娠結局方面的改善有待進一步提高[5]。白介素-17(Interleukin-17,IL-17)由輔助性T細胞17(T helper cell 17,Th17)分泌,白介素-35(Interleukin-17,IL-35)及轉化生長因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β)由調節性T細胞(Treg)分泌,Th17/Treg平衡通常通過特征性效應細胞因子IL-17、TGF-β、IL-35的表達變化來評估。既往研究發現,Th17/Treg失衡可能對ICP患者妊娠結局產生影響[6]。本研究旨在探討茵陳蒿湯聯合熊去氧膽酸治療ICP療效及Th17/Treg失衡對妊娠結局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年7月至2022年2月廣州中醫藥大學第一附屬醫院診治的40例孕周>28周的ICP患者為研究對象,采用隨機數字表法將患者分為聯合組、西醫組,每組20例。聯合組年齡20～42歲,平均(29.3±5.25)歲;初產婦15例,經產婦5例。西醫組年齡22～37歲,平均(29.8±4.29)歲;初產婦14例,經產婦6例。另選擇20例孕周>28周的正常健康孕婦為對照組,年齡22～38歲,平均(29.3±5.22)歲;初產婦13例,經產婦7例。三組一般資料具有可比性(均P>0.05)。納入患者均簽訂知情同意書。本研究經廣州中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審核批準。西醫診斷標準:符合《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南》中ICP相關診斷標準。中醫診斷標準:符合《中藥新藥臨床研究指導原則(2002)》中郁火濕熱證辨證標準。病例納入標準:①符合ICP診斷標準[7],且經肝功能等檢查確診;②孕周>28周,無茵陳蒿湯、熊去氧膽酸禁忌證。排除標準:①其他原因導致的瘙癢;②合并神經精神障礙無法配合本研究;③合并其他肝臟疾病、心腦血管疾病。

1.2 治療方法

1.2.1 西醫組:吸氧,1次/d,30 min/次;胎心監護,1次/3 d。予熊去氧膽酸(國藥準字H20150365)口服,0.15 mg/(kg·d),連續服用14 d。

1.2.2 聯合組:在西醫組基礎上聯合茵陳蒿湯治療,茵陳蒿湯由茵陳蒿18 g、大黃6 g、梔子9 g組成。上藥加水煎至200 ml,分早晚溫服,每日1劑,連續服用14 d。

1.2.3 對照組:行常規胎心監護,未予任何藥物處理。

1.3 觀察指標 ①瘙癢評分:無瘙癢為0分,偶爾瘙癢為1分,間斷性瘙癢、無癥狀波動為2分,間斷性瘙癢、有癥狀波動為3分,持續性瘙癢為4分。②肝功能:取患者空腹肘靜脈血8 ml,采用全自動生化檢測儀檢測肝功能,包括總膽汁酸(Total bile acid,TBA)、直接膽紅素(Direct bilirubin,DBIL)、總膽紅素(Total bilirubin,TBIL)、谷丙轉氨酶(Alanine transaminase,ALT)、谷草轉氨酶(Aspartate aminotransferase,AST)。③免疫學指標:取患者空腹肘靜脈血8 ml,采用酶聯免疫吸附法檢測IL-17、IL-35、TGF-β水平。④相關性分析:采用Spearman秩相關性分析ICP患者IL-17、IL-35、TGF-β與妊娠結局的相關性。⑤產婦妊娠結局及新生兒結局:包括早產率、產后出血、新生兒體重、新生兒Apgar評分等。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件分析數據。計量資料以均數±標準差表示,比較采用單因素方差分析,組間兩兩比較采用SNK檢驗;計數資料以[例(%)]表示,比較采用卡方檢驗;采用Spearman秩相關分析IL-17、IL-35、TGF-β與妊娠結局的相關性;P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 三組治療前后瘙癢評分比較 見表1。治療前,聯合組、西醫組瘙癢評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較,兩組患者治療后瘙癢評分下降,聯合組瘙癢評分低于西醫組,差異有統計學意義(均P<0.05)。

表1 三組治療前后瘙癢評分比較(分)

2.2 三組治療前后肝功能指標比較 見表2。與對照組比較,治療前聯合組、西醫組TBA、DBIL、TBIL、ALT、AST指標升高(均P<0.05);聯合組、西醫組各肝功能指標組間比較差異無統計學意義(均P>0.05)。與治療前比較,聯合組、西醫組治療后TBA、DBIL、TBIL、ALT、AST指標下降,且聯合組各肝功能指標低于西醫組,差異有統計學意義(均P<0.05)。

表2 三組治療前后肝功能指標比較

2.3 三組治療前后IL-17、IL-35及TGF-β水平比較 見表3。與對照組比較,治療前聯合組、西醫組IL-17水平升高,IL-35、TGF-β水平降低(均P<0.05);聯合組、西醫組IL-17、IL-35及TGF-β水平比較差異無統計學意義(均P>0.05)。與治療前比較,聯合組、西醫組治療后IL-17水平較治療前下降,IL-35、TGF-β水平較治療前升高(均P<0.05);聯合組治療后IL-17水平低于西醫組,IL-35、TGF-β水平高于西醫組,差異有統計學意義(均P<0.05)。

表3 三組治療前后IL-17、IL-35及TGF-β水平比較(ng/L)

2.4 三組妊娠結局比較 見表4。聯合組早產、產后出血、低體重兒發生率低于西醫組,Apgar評分高于西醫組(均P<0.05)。聯合組和對照組在早產、產后出血、低體重兒發生率及Apgar評分比較差異無統計學意義(均P<0.05)。

表4 三組妊娠結局比較

2.5 IL-17、IL-35、TGF-β與妊娠結局的相關性分析 見表5。相關性分析顯示,ICP患者IL-17與早產、產后出血、低體重兒發生率及Apgar評分均呈正相關(r>0,P<0.05);IL-35、TGF-β與早產、產后出血、低體重兒發生率及Apgar評分均呈負相關(r<0,P<0.05)。

表5 IL-17、IL-35、TGF-β與妊娠結局相關性分析

3 討 論

現代中醫將ICP歸為“妊娠黃疸”“子黃”“胎毒”“風瘙癢”范疇?！包S疸”一名,最早記載于《黃帝內經》,《素問·平人氣象論》云:“溺黃赤,安臥者,黃疸”,又云:“目黃者曰黃疸?！泵枋隽它S疸的癥狀。關于ICP病因病機,張良英教授認為,本病歸屬“胎毒”范疇,病機關鍵是血瘀風燥和濕熱瘀阻[8]。本病的治療應注重孕婦生理狀況,以扶正驅邪、安胎護母、重視肝脾腎為原則,內治與外治相結合。內服方藥以清熱利濕祛瘀、養血益精固胎為主,自擬生地四物湯加減;外洗方中藥以清熱祛風止癢為法加減。國醫大師夏桂成認為,本病病因為心肝(膽)郁火濕熱,治療則采用清肝解郁與利濕止癢相結合,運用丹梔逍遙散合茵陳蒿湯加減,在此基礎上根據偏于火熱、濕熱不同,適當分別加用清熱藥、燥濕藥[9]。郁則不通,易留瘀滯,活血藥當慎用,可選用赤芍、丹參、虎杖等較溫和的活血藥物。

茵陳蒿湯作為治療黃疸的經方,方中茵陳蒿善清肝膽濕熱、利膽退黃為君,梔子清熱退黃、通利三焦,大黃瀉熱逐瘀,共奏疏肝理氣、利膽退黃的功效。研究顯示,茵陳蒿湯治療ICP療效顯著,可減輕孕婦皮膚瘙癢[10-11]。有研究采用茵陳蒿湯聯合西藥治療ICP,結果顯示聯合組瘙癢評分明顯降低,新生兒圍產結局較好,產后出血發生率降低,IL-17水平降低,TGF-β水平升高[12-13],這與本研究結論基本一致。Th17細胞分泌IL-17,Treg細胞分泌TGF-β和IL-35,Th17/Treg平衡通常通過特征性效應細胞因子IL-17、TGF-β、IL-35的表達變化來評估,IL-35為新發現的細胞因子,參與呼吸、關節等多個系統的炎癥反應[14]。微生物感染可導致Treg細胞數量減少、IL-35表達減少,不能有效對抗胎兒對母體的免疫排斥反應,而出現感染性早產等,因此ICP患者IL-35表達下降[15]。本研究顯示,Th17/Treg失衡與妊娠結局相關,進一步研究發現茵陳蒿湯聯合熊去氧膽酸可抑制Th17細胞分泌IL-17,促進Treg細胞對IL-35及TGF-β的合成分泌,最終逆轉Th17/Treg失衡而改善妊娠結局。

ICP患者血清膽汁酸水平升高,膽汁酸≥100 μmol/L增加死胎風險[16]。ICP患者血清中膽汁酸水平降低有助于減輕皮膚刺激癥狀及對胎兒的危害[17]。本研究中,茵陳蒿湯聯合熊去氧膽酸及單用熊去氧膽酸均可降低血清TBA、DBIL、TBIL、ALT、AST水平,表明茵陳蒿湯聯合熊去氧膽酸能有效降低血清膽汁酸水平,保護肝功能?，F代藥理學研究表明,茵陳蒿可以增加膽汁流量,緩解膽汁淤積,還可通過促進膽鹽轉運系統的恢復,進而提升膽汁排泄和轉運,產生利膽作用[18-19]。茵陳蒿湯中活性成分香豆素、梔子苷和大黃酸具有協同作用,可抑制脂質過氧化,保護肝臟細胞[20]。

綜上所述,茵陳蒿湯聯合熊去氧膽酸可顯著改善ICP妊娠結局、肝功能、Th17/Treg失衡,且Th17/Treg失衡與妊娠結局密切相關。