體外沖擊波聯合滑膜炎顆粒治療濕熱痹阻型膝骨關節炎的臨床療效研究

梁 暉 周小錦 張意侗 解紀惠 劉世歡 謝秋芳 張 俊 梅寧寧

膝骨關節炎(knee osteoarthritis, KOA)是一種以關節軟骨退變、軟骨下骨病變和滑膜炎癥為主要特征的慢性關節疾病[1]。本病主要的臨床表現為膝關節疼痛、腫脹、僵硬、活動受限,甚至關節畸形。在我國,KOA患病率為8.1%～18.0%[2,3]。目前KOA的治療是以基礎治療、藥物治療、手術治療為主的分級治療。基礎治療適用于本病初期階段,或聯合藥物、手術應用于本病全程;藥物治療療效確切,但存在一定的不良反應,且需要患者高依從性;若保守治療無效則選擇手術治療。體外沖擊波(extracorporeal shock wave therapy, ESWT)屬于基礎治療中的一種物理治療,近年來逐漸應用于KOA的治療[4]。中醫學將KOA稱為膝痹病,該病病程漫長,滑膜炎可合并見于KOA的任何階段[5]。臨床可見KOA患者出現膝關節紅腫熱痛表現,辨證分型屬于濕熱痹阻型。國內外研究發現,體外沖擊波或滑膜炎顆粒治療KOA均可取得良好療效,但兩者聯合的研究較少[6～9]。本研究采用體外沖擊波聯合滑膜炎顆粒對KOA進行治療,對其臨床療效進行比較分析,現報道如下。

資料與方法

1.一般資料:前瞻性研究2020年9月～2021年8月在石家莊市中醫院就診的KOA患者70例,采用隨機數字表法將其分為對照組和治療組,每組各35例。治療組2例受試者脫落:1例患者未遵醫囑治療,1例患者治療期間因自身原因主動退出。對照組3例受試者脫落:2例患者治療期間因自身原因主動退出,1例患者服用其他藥物。最終完成65例,其中對照組33例,治療組32例。本研究通過了石家莊市中醫院醫學倫理學委員會審查(倫理學審批號:EC-20210621-1002)。

2.診斷標準:KOA診斷標準:參照《骨關節炎診療指南(2018年版)》[2]。中醫證型診斷標準:參照《膝骨關節炎中醫診療指南(2020年版)》中的濕熱痹阻型[10]。主癥:①關節紅腫熱痛;②屈伸不利;③觸之灼熱;④步履艱難。次癥:①發熱;②口渴不欲飲;③煩悶不安。舌脈:①舌質紅;②苔黃膩;③脈濡數或滑數。具備主癥3項,次癥>1項,結合舌脈即可診斷。

3.納入與排除標準:納入標準:①符合以上診斷標準;②年齡50～75歲;③患膝均為單側;④患者均簽署知情同意書。排除標準:①存在繼發于代謝的關節炎(如痛風);存在風濕免疫性疾病(如類風濕關節炎);既往關節創傷病史;既往膝關節手術史;半年內曾接受過膝關節腔注射;1周內曾應用治療KOA的藥物或療法;②合并心臟、肝臟、腎臟、造血系統等重要器官和系統的嚴重原發性疾病;③對本研究藥品已知成分過敏及過敏體質;④妊娠期、哺乳期女性及近期有生育計劃;⑤有藥物濫用史、酗酒史或精神病史;⑥入選前3個月內參加過其他臨床試驗;⑦研究者認為不宜參加本研究。

4.中止、剔除及脫落標準:①試驗過程中受試者出現其他嚴重的威脅生命的器質性病變;②受試者自行退出研究;③受試者未遵醫囑接受治療;④試驗過程中患者接受其他試驗、治療,干擾本試驗結果;⑤受試者隨訪期間因各種原因失訪影響療效評定;⑥受試者在符合入組標準的條件下,被研究者錯誤地排除研究;受試者在不符合入組標準的條件下,被研究者錯誤地納入研究。

5.治療方法:(1)基礎治療:①盡量臥床休息,減少膝關節活動,患肢抬高,避免勞累、受涼、受濕及關節損傷等誘發因素;②在醫生指導下適當進行股四頭肌鍛煉,根據患者下肢肌力和耐受能力的差別,合理規劃鍛煉時間、頻率,逐步加強。(2)對照組治療(基礎治療+滑膜炎顆粒):①滑膜炎顆粒[國藥準字Z13020929,神威藥業(張家口)有限公司,12g×10袋]治療,1袋/次,3次/天,三餐后半小時80ml溫水沖服;②治療周期:4周。(3)治療組治療(基礎治療+滑膜炎顆粒+ESWT):①ESWT治療(英國BTL-6000 SWT Topline沖擊波治療儀):定位:在患膝伸直、屈曲位預先確定并標記痛點,包括膝關節按壓時、屈伸時、韌帶被動牽拉時的痛點,并結合X線及MRI表現。治療方法:將治療頭按壓至標記的痛點,避開重要的血管和神經,皮膚與探頭之間涂抹含水凝膠。沖擊強度為2.5bar,頻率10Hz,每次治療單側膝關節沖擊2000次,療程第1天給予ESWT治療1次,2次治療間隔6天,共治療4次。ESWT治療均由同一位中級職稱醫生進行操作;②治療周期:4周。

6.觀察指標:(1)VAS評分:美國國立衛生研究院(National Institutes of Health, NIH)制定的視覺模擬量表(visual analog scale, VAS)水平視力對照表,使用長10cm的一條直線,0代表無痛,10代表最痛。患者依據自身疼痛程度判斷應劃在何處,分值范圍為0～10分,分別于治療前、治療后記錄。(2)WOMAC評分:分別在治療前、治療后對患者進行疼痛、僵硬、膝關節活動3個方面進行評分,并計算總分,以此來評判患者的膝關節功能。根據患者病情,在每項問題后填上合適的分數,具體如下:沒有(0分)、輕微(1分)、中度(2分)、嚴重(3分)、非常嚴重(4分)。(3)膝關節腫脹程度:采用分級浮髕試驗級別。研究者擠壓髕上囊,行浮髕試驗檢查。Ⅰ級為少量液體;Ⅱ級為髕骨輕度隆起;Ⅲ級為髕骨明顯隆起;Ⅳ級為髕骨無法向股骨髁下壓。分別于治療前、治療后測量。(4)中醫證候積分:結合患者臨床實際病情,對膝關節腫脹、皮膚色紅、局部皮溫(用數字皮溫檢測儀)、關節疼痛、發熱、口渴、心煩不安、二便等細項按無、輕、中、重分別給予0、2、4、6分,對舌象、脈象按有無分別給予0、2分。以總積分為客觀指標,評價療效結果。分別于治療前和治療后評分記錄。(5)療效判定:按照《膝骨關節炎中醫診療指南(2020年版》制定[10]。臨床痊愈:中醫臨床癥狀、體征明顯改善,證候積分減少≥90%;顯效:中醫臨床癥狀、體征明顯改善,證候積分減少≥70%;有效:中醫臨床癥狀、體征均有改善,證候積分減少≥30%;無效:中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善,甚或加重,證候積分減少<30%{尼莫地平算法療效指數=[(治療后積分-治療前積分)+治療前積分]×100%}。(6)炎性指標:本研究將患者血清C反應蛋白(C reactive protein, CRP)、白細胞介素(interleukin, IL)-1、IL-6、IL-8進行治療前后的對比,分別于治療前、治療后當天采集患者清晨空腹肱靜脈血,于石家莊市中醫院檢驗科檢測。采用酶聯免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)檢測IL-1、IL-6、IL-8水平,采用免疫比濁法檢測CRP水平。

結 果

1.一般資料:65例患者中,對照組33例,治療組32例。兩組患者的性別、年齡、病程比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,詳見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.VAS評分:兩組患者治療前疼痛VAS評分比較,差異無統計學意義(P>0.05);兩組患者治療前后疼痛VAS評分組內比較,差異有統計學意義(P<0.001);兩組患者治療后疼痛VAS評分比較,差異無統計學意義(P>0.05),詳見表2。

表2 兩組患者疼痛VAS評分比較(分,

3.WOMAC評分:兩組患者治療前WOMAC評分比較,差異無統計學意義(P>0.05);兩組患者治療前后WOMAC評分組內比較,差異有統計學意義(P<0.001);兩組治療后WOMAC評分比較,差異有統計學意義(P<0.001),詳見表3。

表3 兩組患者WOMAC評分比較(分,

4.膝關節腫脹程度:治療后,兩組患者的膝關節腫脹度比較,差異無統計學意義(z=-2.111,P=0.035),詳見表4。

表4 兩組患者治療后膝關節腫脹程度比較(n)

5.中醫證候評分:兩組患者治療前中醫證候評分比較,差異無統計學意義(P>0.05);兩組患者治療前后中醫證候評分比較,差異有統計學意義(P<0.001);兩組患者治療后中醫證候評分比較,差異有統計學意義(P<0.001),詳見表5。

表5 兩組患者中醫證候評分比較(分,

6.臨床療效:治療后兩組患者臨床療效比較,差異有統計學意義(z=-2.148,P=0.032),詳見表6。

表6 兩組患者治療后臨床療效比較(n)

7.炎性指標:兩組患者治療前IL-1、IL-6、IL-8、CRP比較,差異無統計學意義(P>0.05);兩組患者治療前后IL-1、IL-6、IL-8、CRP比較,差異有統計學意義(P<0.001);兩組患者治療后IL-1、IL-6、IL-8、CRP比較,差異有統計學意義(P<0.05),詳見表7。

表7 兩組患者血清炎性指標比較

結 果

KOA的形成有賴于機械及生物因素的共同作用:一方面,由于關節軟骨破壞,軟骨細胞的生物學特性改變,另一方面,其炎性反應刺激滑膜細胞釋放炎性細胞因子,炎性細胞因子又刺激軟骨、滑膜等膝關節相關結構[11]。從生理角度來看,成人膝關節軟骨修復能力差,因此當軟骨受到損傷,往往瘢痕愈合,瘢痕組織不夠堅韌,軟骨逐漸退化,進而影響關節功能[12]。膝關節滑膜面積較大,緣附于膝關節軟骨周邊,機械、生物學刺激因素導致滑膜缺血、缺氧,組織損傷[13]。滑膜受到刺激所釋放的炎性細胞因子又作用于關節各部位,如軟骨下骨、韌帶等,臨床上表現為疼痛、腫脹、活動受限乃至膝關節畸形等[14]。曾令烽等[22]將炎性介質IL-1與緩沖液混合后,注射于4周齡SD大鼠的膝關節腔,72h后發現大鼠軟骨細胞數量較前減少,同時伴見中性粒細胞浸潤狀態。KOA患者關節腔內高表達狀態的IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-ɑ(tumor necrosis factor-ɑ, TNF-ɑ)等也體現了炎性細胞因子與本病的相關性[14]。由此可見,KOA的產生、進展與炎性細胞因子水平密切相關,炎性指標的變化,也從一定程度上反映了KOA的病變。

KOA中醫命名“膝痹”、“骨痹”以及“痹病”。本病病機為患者正氣不足,風寒濕之邪侵襲,留滯于經絡,虛實夾雜導致阻滯氣機,從而形成正虛、痰瘀互結的病機特點,痰瘀阻滯于經絡,不通則痛,故見膝關節疼痛。若濕邪不能得到運化則郁而化熱,濕熱搏結,痹阻經絡,形成關節紅腫熱痛的臨床癥狀,辨證多屬于濕熱痹阻證,治療大法為清熱祛濕、通絡止痛。滑膜炎顆粒則是體現清熱祛濕,通絡止痛治則的典型中成藥,藥物組成包括13味:清熱的夏枯草、澤蘭、豨薟草,利濕的薏苡仁、土茯苓、防己,活血涼血、除痹通絡的絲瓜絡、當歸、丹參,以及川牛膝、女貞子、功勞葉及黃芪。滑膜炎顆粒具有顯著改善膝關節疼痛、腫脹,恢復關節運動功能,緩解中醫證候的作用,且安全有效[15]。

隨著科技不斷發展,骨科疾病專科治療也在向著精準、微創乃至無創方向邁進,ESWT憑借其無創性、操作簡便、費用親民等顯著優勢脫穎而出。《中國骨肌疾病體外沖擊波療法指南(2019年版)》中提出,KOA屬于ESWT的標準適應證[6];ESWT治療適用于本病的全程。ESWT的生物學效應重點體現在以下幾個方面:對組織破壞的修復重建,對血管的擴張作用,對炎癥的控制作用,對疼痛的抑制作用等[16～19]。侯曉東等[20]使用ESWT治療受損兔膝關節,觀察得出ESWT可以抑制炎性細胞因子IL-1β、TNF-α的分泌,延緩軟骨退變。有研究發現,ESWT可以升高軟骨下骨中骨鈣素、血管內皮生長因子的表達水平,促進大鼠軟骨細胞生長[21,22]。Zhao等[23]通過對不同能流密度的ESWT進行比較,其研究結論為低能量ESWT可以促進軟骨細胞增殖,減少軟骨細胞凋亡、損傷。Ji等[24]分別研究發現,經ESWT治療后,軟骨下骨的密度較前增加。通過動物實驗分析,ESWT或可幫助重塑軟骨下骨,實現軟骨保護的作用[25]。席飛鳳等[26]研究表明,ESWT在治療KOA的過程中還具有較為良好的鎮痛作用。綜上所述,體外沖擊波治療KOA患者,效果理想,可降低炎性細胞因子水平,恢復軟骨破壞-修復平衡、緩解疼痛,改善關節功能,提高患者生活質量。

本研究結果表明,治療后兩組患者的疼痛VAS評分、WOMAC評分、中醫證候評分、CRP、IL-1、IL-6、IL-8較治療前均降低,差異均有統計學意義(P均<0.05);治療后治療組患者的WOMAC評分、中醫證候評分、膝關節腫脹程度、CRP、IL-1、IL-6、IL-8均低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。ESWT聯合滑膜炎顆粒治療濕熱痹阻型KOA,可以明顯降低疼痛VAS評分、WOMAC評分、膝關節腫脹程度、中醫證候評分、CRP、IL-1、IL-6、IL-8,尤其在WOMAC評分、膝關節腫脹程度、中醫證候評分、炎性細胞因子方面較對照組降低更明顯,且在臨床療效方面,應用ESWT聯合滑膜炎顆粒要明顯高于單純應用滑膜炎顆粒。滑膜炎顆粒從整體上改善KOA患者濕熱痹阻相關癥狀,但由于KOA患處固定,口服中成藥不能直達病所,ESWT聯合滑膜炎顆粒治療本病既避免了長期服用非甾體抗炎藥的不良反應,也可以于局部發揮抗炎、鎮痛等作用。綜上所述,ESWT聯合滑膜炎顆粒治療KOA,可以明顯緩解疼痛,改善關節功能,減輕關節腫脹,ESWT在減輕關節腫脹、恢復關節功能、降低炎性反應等方面有更好的效果,其對KOA的治療作用,可能與降低炎性細胞因子水平有關。

本研究尚存在一些不足之處:(1)本研究樣本量小,納入受試者的人數有限,且此次臨床試驗受地區、時間等因素影響,觀察周期較短等,且缺乏病例隨訪。(2)本疾病在診斷及治療中還應完善對應的影像學資料以及特異性實驗觀察指標。在今后的實驗研究中應當盡量擴大樣本量以及擴大樣本量的地域范圍和時間跨度,如果有條件,也可于臨床外引入動物實驗來開展深入研究。