CalliSpheres載藥微球栓塞介入聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療晚期肝癌患者的效果

胡訓(xùn)豪 黃小鋒 吳保興 張宏文

廣東省珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院介入醫(yī)學(xué)科 519000

肝癌的發(fā)病率居全國惡性腫瘤的第4位,病死率居第2位[1]。由于早期肝癌的癥狀隱匿,因此絕大部分肝癌患者在確診時多處于中晚期。肝動脈化療栓塞(TACE)為治療晚期肝癌的首選方法,然而在臨床實踐中發(fā)現(xiàn),栓塞術(shù)后缺血、缺氧會導(dǎo)致腫瘤新生血管的形成,為治療失敗的一大因素。甲磺酸阿帕替尼(商品名“艾坦”)是由江蘇恒瑞醫(yī)藥研發(fā)生產(chǎn)的栓塞微球藥物,可抑制腫瘤血管的生成,該藥已被證實治療經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期卵巢癌[2]、晚期胃癌[3]的效果良好。本文旨在探討艾坦用于輔助治療晚期肝癌的療效及腫瘤失敗的風(fēng)險,故展開如下討論。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)倫理審批,選擇2021年6月—2022年6月于我院接受治療的69例晚期肝癌患者,按隨機數(shù)字表法分為DEB組34例和艾坦組35例。其中DEB組男22例,女12例,年齡55～75歲,平均年齡(65.80±6.72)歲;BMI 18～26kg/m2,平均BMI(22.36±2.10)kg/m2;病因:酒精性肝癌10例,乙肝性肝癌18例,丙肝性肝癌6例;Child-Pugh分級:A級13例,B級21例。艾坦組男20例,女15例,年齡56～78歲,平均年齡(66.10±7.01)歲;BMI 18～25kg/m2,平均BMI(22.40±1.52)kg/m2;病因:酒精性肝癌9例,乙肝性肝癌20例,丙肝性肝癌6例;Child-Pugh分級:A級11例,B級24例。兩組一般資料比較無明顯差異(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)晚期肝癌[4],接受藥物治療;(2)Child-Pugh A/B級且根據(jù)ECOG評分<3分;(3)無化療禁忌證;(4)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有其他重要功能障礙者;(2)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶者;(3)凝血功能異常者;(4)混合性肝癌者;(5)合并肝昏迷、肝性腦病者。剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)在臨床試驗期間死亡患者;(2)因各種原因未完成治療方案者。

1.2 方法 DEB組給予CalliSpheres載藥微球栓塞(DEB)介入治療。在大腿根部行 Seldinger 改良血管穿刺術(shù),消毒后穿刺皮膚,將導(dǎo)管插入股動脈、腹主動脈,最后進入肝動脈,盡量將導(dǎo)管插入肝癌組織的供血血管;行肝動脈造影,經(jīng)微導(dǎo)管向肝癌組織供血動脈注入DEB,加入表柔比星(浙江海正藥業(yè),H20183145,10mg)60～80mg,然后閉塞靶動脈,阻斷腫瘤組織血供,緩慢釋放藥物。栓塞終點:栓塞劑于導(dǎo)管尖端停滯或反流,腫瘤門靜脈小分支顯影,術(shù)后造影腫瘤染色消失及主干血管保留。每月接受1次介入治療,共計3次治療。艾坦組:在此基礎(chǔ)上增加甲磺酸阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥,H20140104,0.375g/片)治療,250mg/次,1次/d,分別于每日餐后30min用溫水送服。兩組患者均接受3個月的治療,隨訪觀察至患者治療結(jié)束后。

1.3 觀察指標(biāo) (1)腫瘤蛋白:于治療前、治療3個月后,獲得肝癌活檢組織提取蛋白水平,采用ELisa試劑盒(武漢博士德生物工程)測定亮氨酸拉鏈EF-hand結(jié)構(gòu)域跨膜蛋白1(LETM1)、波形蛋白(Vimentin)、N-鈣蛋白(N-cadherin)水平。(2)血管生成相關(guān)指標(biāo):于治療前、治療3個月后,分別采集患者的靜脈血3ml,離心后取得血清樣本待檢,采用ELisa法測堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、微血管密度(MVD)水平及VEGF。(3)腫瘤標(biāo)志物:于治療前、治療3個月后,分別采集患者的靜脈血3ml,離心后取得血清樣本待檢,采用電化學(xué)發(fā)光法測定血清AFP、GP73、AFP-L3。(4)肝功能:于治療前、治療3個月后,分別采集患者的靜脈血3ml,離心后取得血清樣本待檢,采用生化分析儀(邁瑞B(yǎng)S-280)測定TBIL、ALT。

2 結(jié)果

2.1 兩組腫瘤蛋白對比 治療前,兩組的Vimentin、LETM1、N-cadherin水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05);治療3個月后,兩組的Vimentin、LETM1、N-cadherin水平均較治療前下降,且艾坦組顯著低于DEB組(P<0.05),見表1。

表1 兩組腫瘤蛋白對比

2.2 兩組血管生成相關(guān)指標(biāo)對比 治療前,兩組的血清bFGF、VEGF水平及MVD比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05);治療3個月后,兩組的血清bFGF、VEGF水平及MVD均較治療前下降,且艾坦組顯著低于DEB組(P<0.05),見表2。

表2 兩組血管生成相關(guān)指標(biāo)對比

2.3 兩組腫瘤標(biāo)志物對比 治療前,兩組的血清AFP、GP73、AFP-L3水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05);治療3個月后,兩組的血清AFP、GP73、AFP-L3水平均較治療前下降,且艾坦組顯著低于DEB組(P<0.05),見表3。

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物對比

2.4 兩組肝功能對比 治療前,兩組的血清TBIL、ALT水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05);治療3個月后,兩組的血清TBIL、ALT水平均較治療前下降,且艾坦組顯著低于DEB組(P<0.05),見表4。

表4 兩組肝功能對比

3 討論

80%的早期肝癌無典型變化,確診時多處于中晚期[5],此時已無法行根治術(shù)。因此選擇有效的治療方案已延長晚期肝癌的患者的生存周期是臨床亟待解決的問題。

本文發(fā)現(xiàn)DEB介入降低患者惡性生物學(xué)行為和血清標(biāo)志物的效果更好。究其原因,DEB的載藥微球有可變彈性的特點,其可壓縮變小,達(dá)到肝靶血管后可恢復(fù)自身形態(tài),同時微球之間可相互聚集以阻塞血管,且微球可在肝臟腫瘤組織中長期釋放化療藥物,持續(xù)性地發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。能同時通過藥物殺傷腫瘤細(xì)胞和通過栓塞引起癌細(xì)胞組織缺氧死亡兩個過程抑制腫瘤生長。由于肝癌病變的特殊性,其癌細(xì)胞增殖和血供相對更為活躍,DEB難以徹底消滅癌細(xì)胞,為治療失敗的一個重要因素[6]。艾坦是抗血管生成藥物,通過拮抗VEGF-2受體阻止正常人體血管和腫瘤組織的血管生成,有利于體內(nèi)的VEGF水平抑制,在DEB后應(yīng)用能更快地控制腫瘤生長,抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤生長行為,同時降低相關(guān)生物標(biāo)志物的表達(dá)。

此外本文發(fā)現(xiàn)DEB介入聯(lián)合艾坦能有效抑制晚期肝癌患者的腫瘤部位的血管增殖,并可促進其肝功能改善。筆者認(rèn)為,DEB將管道置入腫瘤組織的供血動脈中,并注入載藥微球栓塞進行化療,載藥微球同時具有載藥和栓塞的作用,能長久穩(wěn)定地釋放藥物、精準(zhǔn)栓塞腫瘤的供養(yǎng)血管,抗癌藥物長時間作用于腫瘤組織,可導(dǎo)致腫瘤持續(xù)性壞死。再聯(lián)合艾坦,通過高度選擇性競爭胞內(nèi)的VEGF-2與ATP結(jié)合位點,能抑制酪氨酸激酶的生成,從而抑制腫瘤組織新生血管的生成,聯(lián)合治療的方式具有更優(yōu)的腫瘤殺傷效應(yīng),促進患者的肝功能改善。另有劉震坤等[7]的報道顯示,DEB聯(lián)合艾坦可顯著抑制血管生成與癌細(xì)胞增殖侵襲,降低腫瘤的惡性生物學(xué)行為,與本文結(jié)果相似,除此之外,該報道還顯示艾坦組治療 3 個月后總有效率顯著高于DEB組(65.85%>41.46%),治療后 9 個月、12 個月生存率(64.10%、51.28%)顯著高于DEB組(41.03%、28.21%),其還表示,聯(lián)合治療方案的不足是會導(dǎo)致心臟毒性、血壓升高等不良反應(yīng)增多。

綜上所述,DEB介入聯(lián)合艾坦用于治療晚期肝癌,可顯著降低腫瘤的惡性生物學(xué)行為和其血清標(biāo)志物,并抑制血管生成和增殖,改善患者的肝功能。