噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥治療新藥Emapalumab的研究現狀

唐鳳如 林蕓竹

1 四川大學華西第二醫院藥學部,四川省成都市 610041; 2 四川大學華西第二醫院循證藥學中心;3 出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室

噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(Hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)又稱噬血細胞綜合征(Hemophagocytic syndrome,HPS),是一組由免疫系統過度活化介導的多器官炎癥反應綜合征,其特點是起病急、病情進展迅速、病死率高。根據不同病因,可將HLH分為兩大類:原發性HLH和繼發性HLH。原發性HLH由基因突變所致,包括家族性HLH(FHL)和遺傳性免疫缺陷綜合征。而繼發性HLH則由感染、腫瘤、自身免疫性疾病、造血干細胞移植以及藥物過敏等基礎性疾病造成。原發性HLH常見于1歲以下幼兒,具有影響細胞毒T淋巴細胞(Cytotoxic lymphocyte,CTL)或自然殺傷細胞(Natural killer cell,NK)等免疫細胞功能的缺陷基因。原發性HLH中常見的突變基因包括PRF1、UNC13D、STX11以及STXBP2,均是影響免疫功能的重要基因,這些基因的突變構成了FHL的不同亞型[1-2]。目前已被確認的FHL有5種亞型:FHL1、FHL2、FHL3、FHL4和FHL5。繼發性HLH是由于對EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)、巨細胞病毒(CMV)等感染的過度免疫反應,或對惡性腫瘤、自身免疫性疾病的免疫調節失調所致,更常見于成人。

HLH治療的目標在于抑制CTL或NK的異常活化和增殖,避免多器官功能損害,減少因粒細胞缺乏所致的感染。HLH-94方案是國際組織細胞協會提出的第一個標準化治療方案,該方案首先使用依托泊苷和地塞米松進行8周誘導治療,然后用環孢素(Cyclosporine A,CsA)維持治療。對于合并有中樞神經系統損傷的患者,需鞘內注射甲氨蝶呤和糖皮質激素。HLH-94方案聯合化療以及免疫治療后患者的3年生存率為55%,但早期復發率高。HLH-2004方案是基于HLH-94方案的重新修訂,兩者的最大區別在于HLH-2004方案推薦從治療初始就同時給予CsA治療,同時縮短了維持治療的時間。HLH-2004方案包括1～8周的誘導治療和9～40周的維持治療兩個階段。2017年國際組織細胞協會總結了369例活動性HLH患者的隨訪情況,比較了HLH-94方案和HLH-2004方案的治療效果,結果顯示,與HLH-94方案相比,并無充分證據支持HLH患者可以從HLH-2004方案中獲得更大收益。大部分HLH患者初始治療時病因往往尚不明確,有潛在惡性腫瘤的可能性,因此并不推薦初始治療時就使用CsA。故HLH-94仍是目前推薦的一線治療方案[3]。

生物治療為HLH治療開辟了新前景。由于過度活躍的免疫應答和高細胞因子血癥在HLH發病機制中起著關鍵作用,研究者們近年來提出了多個治療靶點,包括干擾素-γ(Interferon γ,IFN-γ)、Janus激酶信號傳導及轉錄活化因子(JAK-STAT)、CD52、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor α,TNF-α)、白細胞介素-1(Interleukin-1,IL-1)和白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)[4]。

Emapalumab是全球首個被批準用于兒童及成人治療原發性HLH的細胞因子靶向療法[5]。本文將對Emapalumab的作用機制、有效性、安全性以及臨床評價等方面進行綜述。

1 作用機制

Emapalumab是一種非競爭性抑制IFN-γ的全人源免疫球蛋白 G1單克隆抗體,其以高親和力(Kd=1.4pM)與IFN-γ結合[5]。相關數據表明,IFN-γ等各種細胞因子和信號通路在HLH的發病機理中起著關鍵作用[6]。穿孔素基因敲除(Prf1-/-)小鼠是HLH最常用的模型之一,這些小鼠因后天免疫系統受損,感染淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)后會發生類似HLH的病理變化[7]。在該模型中,給予抗體中和IFN-γ以及消耗CD8+T細胞后,HLH樣病理變化消失并提高了Prf1-/-小鼠的存活率。而中和TNF-α、IL-12、IL-18以及巨噬細胞和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子等其他細胞因子則對存活率沒有影響[7]。繼發性HLH模型則是在野生型C57BL/6小鼠中給予TLR9(Toll-like receptor 9)激動劑、胞嘧啶鳥嘌呤二核苷酸,伴有或不伴有IL-10受體阻斷。在該模型中,Prf1-/-背景下刺激TLR9可改善貧血、減少脾腫大和肝臟炎癥,但不能改善高鐵蛋白血癥或白細胞減少癥[8]。中和IFN-γ后HLH表型也有類似的衰減。這些臨床前模型為IFN-γ在原發性和繼發性HLH背景下的靶向治療提供了機制基礎[8]。

然而,由于多種細胞因子在HLH的高炎癥細胞因子風暴中發揮作用,靶向單一細胞因子可能不足以改善伴隨該疾病的組織炎癥和器官功能障礙[9]。JAK/STAT通路是一個重要的治療靶點,可以同時消除多種細胞因子通路的信號傳導。在HLH的Prf1-/-小鼠模型中,JAK1/2抑制劑魯索替尼對JAK/STAT的抑制作用也被證實可以改善器官腫大、貧血、血小板減少、組織損傷和細胞因子水平[10]。此外,在兩個HLH小鼠模型中比較了魯索替尼和IFN-γ中和抗體,結果顯示,魯索替尼和IFN-γ中和抗體導致炎癥相關性貧血減少,但魯索替尼治療也導致T細胞和中性粒細胞活化以及組織浸潤減少[11]。這些動物研究數據也得到了一些案例研究的支持,即用魯索替尼治療難治性HLH患者,其臨床和實驗室數據有所改善,突出了多細胞因子靶向免疫調節療法在HLH治療中的作用[12-14]。

2 臨床試驗

一項原發性HLH的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(NCT01818492)評估了Emapalumab的安全性和有效性[15]。該試驗包括34例原發性HLH患者,這些患者未經治療或已接受常規HLH治療但治療失敗或對標準治療不耐受。該研究人群的中位年齡為1歲,79%的患者存在基因突變,且在進入研究前接受常規治療失敗的患者中,疾病突變的基線特征和分布相似。該研究中,由風濕病或惡性病因引起的繼發性HLH患者被排除在外,患有潛伏性結核病或活動性分枝桿菌、組織胞漿菌、利什曼原蟲或志賀氏菌、沙門氏菌和彎曲桿菌等細菌感染的患者也被排除在外。Emapalumab的起始劑量為1mg/kg,每3～4d靜脈輸注1次,同時聯用地塞米松5～10mg/(m2·d)。根據臨床和實驗室標準,Emapalumab的后續劑量可增加至10mg/kg。該試驗中,患者接受8周治療或延長治療直到造血干細胞移植(HSCT)。此外,在最初的34例患者中,有22例在HSCT后1年內進入了長期隨訪試驗[5,15]。

一項評估Emapalumab在成人HLH患者中的有效性、安全性和藥代動力學的Ⅱ/Ⅲ期研究(NCT03985423)即將開始,這項研究將包括患有惡性腫瘤和非惡性腫瘤相關HLH的成年患者。

3 有效性

療效的首要結局指標是第8周或治療結束時(以先發生者為準)的總緩解率(完全緩解或部分緩解或HLH改善)。次要結局指標包括長達18個月的總生存期和進行HSCT的患者數量。完全緩解定義為所有HLH異常正常化,部分緩解定義為≥ 3HLH異常的正常化,HLH改善定義為≥3HLH異常比基線改善至少50%[16]。在接受Emapalumab治療的患者中,中位緩解時間為8d,總有效率為64.7%(95%CI=46%～80%,P=0.003 1),其中26%達到完全緩解,30% 達到部分緩解,7.4%的HLH癥狀得到改善。12個月的生存率為69%,其中64.7%的患者進行了HSCT。研究完成后進入長期隨訪試驗的患者HSCT后存活率為90.9%。在傳統治療失敗的34例患者中,有27例患者也證實了Emapalumab的有效性,該研究的總有效率為63%(95%CI=42%～81%,P=0.013 4),12個月生存率為73%[16]。

4 安全性

該Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中的34例患者接受了中位累積劑量為25mg/kg的Emapalumab,中位治療時間為59d。常見的不良反應包括感染(56%)、高血壓(41%)、輸液相關反應(27%)和發熱(24%),10%～20% 的患者出現了低鉀血癥、便秘、皮疹、腹痛、CMV感染、腹瀉、淋巴細胞增多、咳嗽、易怒、心動過速和呼吸急促等較少見的不良反應,53%的患者發生了感染、胃腸道出血和多器官功能障礙等嚴重不良反應[16]。1例患者因彌散性組織胞漿菌病終止治療。

5 臨床應用

Emapalumab現已被批準用于治療患有HLH的兒童和成人患者。Emapalumab的起始劑量為1mg/kg,每3～4d靜脈輸注1h以上,根據臨床和實驗室標準,Emapalumab的后續劑量可增加至10mg/kg,并可同時聯用地塞米松5～10mg/(m2·d)。

在使用Emapalumab治療之前,應通過IFN-γ釋放試驗或使用純化蛋白衍生物(PPD)測試是否存在潛伏性結核感染,并評估患者的結核病危險因素。對有結核病風險或已知IFN-γ釋放測定呈陽性或PPD測試結果呈陽性的患者應進行結核病預防。每2周監測1次EBV、CMV和腺病毒感染,并根據臨床指示反復評估結核感染。此外,在治療期間以及最后1次服用Emapalumab后至少4周內,禁止接種活疫苗和減毒活疫苗。目前尚無有關孕婦或哺乳期婦女使用Emapalumab的數據。

目前針對原發性HLH的治療,主要是基于HLH-94方案的HLH特異性治療,該方案使用依托泊苷和地塞米松進行8周誘導治療,對于合并有中樞神經系統癥狀的患者,需鞘內注射甲氨蝶呤和糖皮質激素治療,對HLH特異性治療有應答的患者可考慮進行HSCT以實現長期治愈。對HLH-94治療方案的長期評估顯示,接受HLH-94治療并接受HSCT的患者5年生存率為54%。而Emapalumab無論是作為初始治療還是二線治療都有應答,且絕大多數患者在接受Emapalumab治療后能夠繼續進行HSCT。

6 結論

Emapalumab是第一個被批準用于特異性治療HLH的細胞因子靶向治療藥物,該藥物在兒童原發性HLH患者中有較好的療效。Emapalumab的出現標示著HLH的治療從細胞毒性化療開始向更有針對性的靶向免疫治療轉變。然而,使Emapalumab獲批的臨床試驗以及其療效和不良事件的報告,僅來自于小部分患有原發性HLH的兒童患者。原發性HLH是一種兒童疾病,而絕大多數的成人HLH是繼發性HLH。盡管在小鼠模型中進行的研究表明Emapalumab對繼發性HLH有效,但Emapalumab能否成功治療繼發性HLH患者還有待證實。此外,幾乎所有接受Emapalumab治療的兒童患者都會迅速進行造血干細胞移植,若要將其作為成人HLH的主要治療手段,需要進一步的研究來驗證其有效性。因此,在此類研究未進行之前,不應使用Emapalumab替代成人HLH的標準治療。此外,由于缺乏可靠的隨機臨床試驗數據,Emapalumab治療不應替代HLH的標準一線療法。