四種新型抗心力衰竭藥物治療慢性心力衰竭效果比較的網(wǎng)狀Meta 分析

余浩瑗，王東英，馮旸，邊云飛

心力衰竭（heart failure，HF）是心血管疾病晚期的主要臨床表現(xiàn)，其全球發(fā)病率和死亡率均較高［1］。據(jù)相關(guān)研究報道，我國HF患病率約為0.9%［2］，且呈逐年上升趨勢，故優(yōu)化HF治療方案非常重要［3］。目前，常規(guī)抗HF藥物包括ACEI/ARB、β-受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）。研究表明，沙庫巴曲纈沙坦在降低HF死亡風險和再住院風險方面優(yōu)于ACEI，且美國相關(guān)指南推薦將沙庫巴曲纈沙坦作為HF的一線治療藥物［4-7］。此外，研究表明，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（sodium-glucose transporter 2 inhibitors，SGLT2i）、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑（soluble guanylate cyclase stimulators，sGCs）或omecamtiv mecarbil在降低HF患者心血管死亡風險或因HF住院風險方面有一定效果［8-12］?！?021年ESC急慢性心力衰竭診斷與治療指南》［5］也將SGLT2i、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）/ACEI/ARB、β-受體阻滯劑和MRA的“新四聯(lián)療法”作為射血分數(shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的一線治療方案。本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法比較了ARNI、omecamtiv mecarbil、SGLT2i或sGCs治療慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的效果，以期為CHF患者的藥物選擇提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)中ARNI、omecamtiv mecarbil、SGLT2i或sGCs治療CHF的隨機對照試驗，檢索時限從建庫至2022-10-29。根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊指南與PRISMA聲明制定檢索策略，中文檢索詞：心力衰竭、慢性心力衰竭、心衰、心功能不全、沙庫巴曲纈沙坦、諾欣妥、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑、SGLT-2抑制劑、達格列凈、恩格列凈、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑、sGC刺激劑、維利西呱、心肌球蛋白激活劑；英文檢索詞：heart failure、sacubitril/valsartan、sodium-glucose transporter 2 inhibitors、soluble guanylate cyclase stimulators、omecamtiv mecarbil；限定詞：隨機對照試驗、RCT。檢索方法為主題詞與自由詞相結(jié)合。此外，手動檢索納入文獻的參考文獻。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準 （1）研究類型：隨機對照試驗，語言限制為中、英文。（2）研究對象：確診為CHF患者，診斷標準不限。（3）干預(yù)措施：對照組采用常規(guī)抗HF治療，包括ACEI/ARB、β-受體阻滯劑和MRA，用法用量不限；試驗組在常規(guī)抗HF治療基礎(chǔ)上加用沙庫巴曲纈沙坦或SGLT2i或sGCs或omecamtiv mecarbil。（4）結(jié)局指標：①主要結(jié)局指標：心血管死亡和因HF住院的復(fù)合事件發(fā)生率、因HF再住院率、心血管死亡率、全因死亡率；②堪薩斯城心肌病問卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）評分，該問卷主要用于評估CHF患者的活動耐量和生活質(zhì)量，評分越高表示患者活動耐量和生活質(zhì)量越好；③不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2 文獻排除標準 （1）重復(fù)文獻、綜述、動物實驗、Meta分析、會議論文、述評、講座和病例報道等；（2）非隨機對照試驗；（3）對照組和試驗組樣本量相差5倍及以上；（4）未經(jīng)公開發(fā)表的學位論文；（5）無法獲取原文或相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取 由2名研究員根據(jù)文獻納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并進行交叉核對，如遇分歧則咨詢第三方協(xié)助解決，如數(shù)據(jù)不足應(yīng)盡可能聯(lián)系作者進行補充。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、國家/地區(qū)、樣本量、年齡、干預(yù)措施、隨訪時間和結(jié)局指標。

1.4 偏倚風險評估 使用Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊中針對隨機對照試驗的偏倚風險評估工具，由2位研究員對納入文獻的偏倚風險進行評估，內(nèi)容包括隨機序列的產(chǎn)生、分配方案隱藏、是否對受試者和研究者使用盲法、是否對結(jié)局評估者使用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、是否選擇性報道結(jié)果及其他偏倚風險7個條目，每個條目以“低風險”“不清楚”“高風險”進行判定。

1.5 統(tǒng)計學方法 使用貝葉斯統(tǒng)計方法進行網(wǎng)狀Meta分析，使用Review Manager 5.3、Stata 17.0軟件進行統(tǒng)計學處理。繪制4種抗HF藥物相互比較的網(wǎng)狀關(guān)系圖，因本研究各干預(yù)措施之間不存在閉合環(huán)，因此采用一致性模型，并進行一致性檢驗；采用累積排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）比較四種新型抗HF藥物治療CHF的效果，計數(shù)資料以相對危險度（relative risk，RR）為合并效應(yīng)量，計量資料以均數(shù)差（mean difference，MD）為合并效應(yīng)量。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果 初步篩選相關(guān)文獻3 911篇，排除重復(fù)文獻及閱讀標題和摘要、閱讀全文逐層篩選后，最終納入21篇文獻［7-11，13-28］，其中中文文獻2篇［20-21］、英文文獻19篇［7-11，13-19，22-28］；涉及45 285例CHF患者，其中對照組22 654例、試驗組22 631例。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of included literature

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.2 偏倚風險評估結(jié)果 21篇文獻中，3篇文獻［10，13，26］采用隨機化分組，1篇文獻［21］采用隨機數(shù)字表法分組，14篇文獻［7-8，11，14，17-20，22-25，27-28］未描述具體隨機序列產(chǎn)生方法，3篇文獻［9，15-16］不清楚是否產(chǎn)生隨機序列；5篇文獻［8，17，23，26-27］采用交互式計算機系統(tǒng)分配方案，1篇文獻［25］采用Pharmacy control分配方案，15篇文獻［7，9-11，13-16，18-22，24，28］未提及分配方案隱藏；3篇文獻［18-20］采用單盲，16篇文獻［7-11，13-14，16-17，22-28］采用雙盲，2篇文獻［15，21］未提及盲法；21篇文獻［7-11，13-28］結(jié)果數(shù)據(jù)完整，未選擇性報道結(jié)果；3篇文獻［14，19-20］報道其他偏倚風險，18篇文獻［7-11，13，15-18，21-28］其他偏倚風險不清楚，見圖2。

圖2 納入文獻偏倚風險評估結(jié)果Figure 2 Bias risk assessment results of included literature

2.3 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.1 心血管死亡和因HF住院復(fù)合事件發(fā)生率 13篇文獻［7-8，10-11，13-16，19，23-24，26，28］報道了心血管死亡和因HF住院復(fù)合事件發(fā)生率，網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，行ARNI+常規(guī)抗HF治療、sGCs+常規(guī)抗HF治療、SGLT2i+常規(guī)抗HF治療者心血管死亡和因HF住院復(fù)合事件發(fā)生率低于行常規(guī)抗HF治療者，行omecamtiv mecarbil+常規(guī)抗HF治療者心血管死亡和因HF住院復(fù)合事件發(fā)生率高于行ARNI+常規(guī)抗HF治療、SGLT2i+常規(guī)抗HF治療者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖3、表2。根據(jù)SUCRA排序依次為SGLT2i+常規(guī)抗HF治療（95.4%）、ARNI+常規(guī)抗HF治療（90.8%）、sGCs+常規(guī)抗HF治療（69.1%）、omecamtiv mecarbil+常規(guī)抗HF治療（69.5%）、常規(guī)抗HF治療（95.0%）。

表2 四種新型抗HF藥物對CHF患者心血管死亡和因HF住院復(fù)合事件發(fā)生率影響的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔RR（95%CI）〕Table 2 Network meta-analysis results of the effects of four new anti-HF drugs on the incidence of complex events of cardiovascular death and hospitalization due to in CHF patients

圖3 四種新型抗HF藥物對CHF患者心血管死亡和因HF住院復(fù)合事件發(fā)生率影響的網(wǎng)狀關(guān)系圖Figure 3 Network relation diagram of the effects of four new anti-HF drugs on the incidence of complex events of cardiovascular death and hospitalization due to in CHF patients

2.3.2 因HF再住院率 20篇文獻［7-11，13-26，28］報道了因HF再住院率，網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，行ARNI+常規(guī)抗HF治療、SGLT2i+常規(guī)抗HF治療者因HF再住院率低于行常規(guī)抗HF治療者，行omecamtiv mecarbil+常規(guī)抗HF治療者因HF再住院率高于行ARNI+常規(guī)抗HF治療者，行SGLT2i+常規(guī)抗HF治療者因HF再住院率低于行ARNI+常規(guī)抗HF治療、omecamtiv mecarbil+常規(guī)抗HF治療、sGCs+常規(guī)抗HF治療者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖4、表3。根據(jù)SUCRA排序依次為SGLT2i+常規(guī)抗HF治療（99.5%）、ARNI+常規(guī)抗HF治療（97.4%）、sGCs+常規(guī)抗HF治療（81.2%）、omecamtiv mecarbil+常規(guī)抗HF治療（66.1%）、常規(guī)抗HF治療（80.3%）。

表3 四種新型抗HF藥物對CHF患者因HF再住院率影響的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔RR（95%CI）〕Table 3 Network meta-analysis results of the effects of four new anti-HF drugs on the rehospitalization rate due to HF in CHF patients

圖4 四種新型抗HF藥物對CHF患者因HF再住院率影響的網(wǎng)狀關(guān)系圖Figure 4 Network relation diagram of the effects of four new anti-HF drugs on the rehospitalization rate due to HF in CHF patients

2.3.3 心血管死亡率 18篇文獻［7-11，13-16，19-26，28］報道了心血管死亡率，網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，行ARNI+常規(guī)抗HF治療、SGLT2i+常規(guī)抗HF治療者心血管死亡率低于行常規(guī)抗HF治療者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖5、表4。根據(jù)SUCRA排序依次為ARNI+常規(guī)抗HF治療（71.8%）、SGLT2i+常規(guī)抗HF治療（58.9%）、sGCs+常規(guī)抗HF治療（55.0%）、常規(guī)抗HF治療（55.5%）、omecamtiv mecarbil+常規(guī)抗HF治療（53.9%）。

表4 四種新型抗HF藥物對CHF患者心血管死亡率影響的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔RR（95%CI）〕Table 4 Network meta-analysis results of the effects of four new anti-HF drugs on the cardiovascular mortality in CHF patients

圖5 四種新型抗HF藥物對CHF患者心血管死亡率影響的網(wǎng)狀關(guān)系圖Figure 5 Network relation diagram of the effects of four new anti-HF drugs on the cardiovascular mortality in CHF patients

2.3.4 全因死亡率 18篇文獻［7-11，13-17，19，22-28］報道了全因死亡率，網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，行ARNI+常規(guī)抗HF治療者全因死亡率低于行常規(guī)抗HF治療者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖6、表5。根據(jù)SUCRA排序依次為ARNI+常規(guī)抗HF治療（43.0%）、SGLT2i+常規(guī)抗HF治療（37.9%）、常規(guī)抗HF治療（22.8%）、omecamtiv mecarbil+常規(guī)抗HF治療（21.1%）、sGCs+常規(guī)抗HF治療（26.7%）。

表5 四種新型抗HF藥物對CHF患者全因死亡率影響的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔RR（95%CI）〕Table 5 Network meta-analysis results of the effects of four new anti-HF drugs on the all-cause mortality in CHF patients

圖6 四種新型抗HF藥物對CHF患者全因死亡率影響的網(wǎng)狀關(guān)系圖Figure 6 Network relation diagram of the effects of four new anti-HF drugs on the all-cause mortality in CHF patients

2.3.5 KCCQ評分 9篇文獻［7-8，11，13，16-17，19，25-26］報道了KCCQ評分，網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，行SGLT2i+常規(guī)抗HF治療者KCCQ評分高于行常規(guī)抗HF治療、omecamtiv mecarbil+常規(guī)抗HF治療者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖7、表6。根據(jù)SUCRA排序依次為SGLT2i+常規(guī)抗HF治療（96.0%）、ARNI+常規(guī)抗HF治療（81.5%）、常規(guī)抗HF治療（69.2%）、omecamtiv mecarbil+常規(guī)抗HF治療（71.8%）。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 17篇文獻［7-10，13-14，16-21，23-27］報道了不良反應(yīng)發(fā)生率，包括高鉀血癥、低血壓、腎功能下降、暈厥、尿路感染、骨折、低血糖，且稀釋藥物或繼續(xù)觀察后不良反應(yīng)自行緩解，因為部分研究未記錄不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)的標準、分類和評估方法可能存在差異，故暫不做進一步分析。

2.5 發(fā)表偏倚 倒漏斗圖分析結(jié)果顯示，報道心血管死亡和因HF住院復(fù)合事件發(fā)生率、因HF再住院率、心血管死亡率、全因死亡率的文獻大致對稱地分布于漏斗圖兩側(cè)，提示存在小樣本效應(yīng)或發(fā)表偏倚的可能性較小，見圖8。

圖8 報道結(jié)局指標文獻發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Figure 8 Inverted funnel plot of the literature reporting the outcome indicators

3 討論

近年越來越多抗HF藥物的出現(xiàn)使優(yōu)化HF治療方案成為可能，但缺少新型抗HF藥物治療效果的直接對比分析。因此，本研究采用網(wǎng)狀Meta分析評價了ARNI、omecamtiv mecarbil、SGLT2i、sGCs四種新型抗HF藥物治療CHF的效果，以期為CHF患者的藥物選擇提供循證依據(jù)。

ARNI的代表藥物是沙庫巴曲纈沙坦，其可通過拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和利鈉肽系統(tǒng)而發(fā)揮預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、降低心臟前后負荷、維持水鈉平衡等作用［29-30］。相關(guān)指南推薦，對于NYHA分級為Ⅱ～Ⅲ級、有癥狀的HFrEF患者，若能夠耐受ACEI/ARB，推薦以ARNI替代ACEI/ARB，以進一步降低HF住院和死亡風險（Ⅰ，B）［5，31］。omecamtiv mecarbil是一種新型心肌肌球蛋白激動劑，其通過直接調(diào)節(jié)心臟肌節(jié)功能而改善心肌功能和心肌收縮力［11，22］。雖然omecamtiv mecarbil治療HF的效果不及ARNI、SGLT2i，但其是首個可以改善HFrEF患者臨床預(yù)后的正性肌力藥物。SGLT2i是一種新型口服降糖藥，其通過抑制腎臟近端小管對葡萄糖的重吸收而達到增加尿糖、降低血糖的目的，除利尿及影響血流動力學外，其還對心肌代謝、離子轉(zhuǎn)運蛋白、脂肪因子、血管功能有影響，進而可以改善HF患者預(yù)后［32-34］。在HF指南中，SGLT2i被認為是HFrEF的一線治療方案，并將HF的“金三角”治療方案變?yōu)椤靶滤穆?lián)”治療方案［5，35］。研究表明，對于有或無HF和心血管疾病史的2型糖尿病患者，SGLT2i（恩格列凈、達格列凈和卡格列凈）能在很大程度上降低HF住院風險，改善心血管結(jié)局［36］。研究表明，NO-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸鳥苷信號通路在調(diào)節(jié)血管收縮、組織纖維化、氧化應(yīng)激等方面起重要作用［37］。在HFrEF中，維利西呱可直接刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，使其對內(nèi)源性NO敏感，提高環(huán)鳥苷單磷酸水平，對血流動力學及血管和心肌功能具有積極影響，從而對心臟產(chǎn)生保護作用［10，24］。

本網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，四種新型抗HF藥物在降低CHF患者心血管死亡和因HF住院復(fù)合事件發(fā)生率、因HF再住院率、心血管死亡率、全因死亡率及提高KCCQ評分方面各有優(yōu)勢。行ARNI+常規(guī)抗HF治療、sGCs+常規(guī)抗HF治療、SGLT2i+常規(guī)抗HF治療者心血管死亡和因HF住院復(fù)合事件發(fā)生率低于行常規(guī)抗HF治療者，行omecamtiv mecarbil+常規(guī)抗HF治療者心血管死亡和因HF住院復(fù)合事件發(fā)生率高于行ARNI+常規(guī)抗HF治療、SGLT2i+常規(guī)抗HF治療者；SUCRA最大的為SGLT2i+常規(guī)抗HF治療，提示SGLT2i+常規(guī)抗HF治療能有效降低CHF患者心血管死亡和因HF住院復(fù)合事件發(fā)生率。行ARNI+常規(guī)抗HF治療、SGLT2i+常規(guī)抗HF治療者因HF再住院率低于行常規(guī)抗HF治療者，行omecamtiv mecarbil+常規(guī)抗HF治療者因HF再住院率高于行ARNI+常規(guī)抗HF治療者，行SGLT2i+常規(guī)抗HF治療者因HF再住院率低于行ARNI+常規(guī)抗HF治療、omecamtiv mecarbil+常規(guī)抗HF治療、sGCs+常規(guī)抗HF治療者，SUCRA最大的為SGLT2i+常規(guī)抗HF治療，提示SGLT2i+常規(guī)抗HF治療能有效降低CHF患者因HF再住院率。行ARNI+常規(guī)抗HF治療、SGLT2i+常規(guī)抗HF治療者心血管死亡率低于行常規(guī)抗HF治療者，SUCRA最大的為ARNI+常規(guī)抗HF治療，提示ARNI+常規(guī)抗HF治療能有效降低CHF患者心血管死亡率。行ARNI+常規(guī)抗HF治療者全因死亡率低于行常規(guī)抗HF治療者，SUCRA最大為ARNI+常規(guī)抗HF治療，提示ARNI+常規(guī)抗HF治療能有效降低CHF患者全因死亡率。行SGLT2i+常規(guī)抗HF治療者KCCQ評分高于行常規(guī)抗HF治療、omecamtiv mecarbil+常規(guī)抗HF治療者，SUCRA最大的為SGLT2i+常規(guī)抗HF治療，提示SGLT2i+常規(guī)抗HF治療能有效提高CHF患者KCCQ評分。

綜上所述，ARNI和SGLT2i治療CHF的效果優(yōu)于sGCs和omecamtiv mecarbil，其中ARNI在降低CHF患者心血管死亡率和全因死亡率方面效果可能最佳，SGLT2i在降低心血管死亡和因HF住院復(fù)合事件發(fā)生率、因HF再住院率和改善患者活動耐量、生活質(zhì)量方面效果可能最佳。但本研究仍存在一定局限性：（1）部分文獻未具體描述隨機序列的產(chǎn)生、分配方案隱藏、盲法，導(dǎo)致存在選擇、測量偏倚；（2）報道KCCQ評分的文獻數(shù)量較少；（3）各文獻的隨訪時間不同，可能影響研究結(jié)論；（4）未進一步分析新型抗HF藥物的安全性。因此，ARNI、SGLT2i、sGCs或omecamtiv mecarbil治療CHF的效果仍有待更多的高質(zhì)量研究進一步論證。

作者貢獻：余浩瑗、王東英進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，結(jié)果分析與解釋；余浩瑗、王東英、馮旸進行研究的實施與可行性分析；余浩瑗、馮旸進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；余浩瑗負責撰寫、修訂論文；邊云飛負責文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。