新型生化標志物在膿毒性心肌損傷的研究進展

郝曉東（天津市第一中心醫院,天津 300192）

膿毒癥（Sepsis）是一類可危及生命的全身器官功能障礙綜合征，由病原體感染刺激機體免疫系統引發全身嚴重炎癥反應且表現為機體促炎/抗炎因子分泌失衡，是一類免疫應答失調現象。膿毒性心肌損傷（Sepsis-induced myocardial dysfunction，SIMD）指的是因膿毒癥引起的心肌結構或功能障礙性疾病，患者表現為左心室擴張以及射血分數降低至50%以下，同時具有可逆性。國內外研究[1]表明，SIMD的發生主要與內毒素、細胞因子以及一氧化氮等因子釋放以及協同作用有關。SIMD作為膿毒癥的一種常見并發癥，可進一步加重患者病情并導致不良預后。一項近十余年全球20家研究機構開展的流行病學資料調查報告[2]顯示，SIMD的發病率可達10%-70%，差異較大的原因主要是本病相關的研究樣本量偏小，多為50-100個樣本，以及本病的概念在1951年由Waisbren[3]首次提出后尚未形成統一的診斷標準，因此發病率差異較大。SIMD死亡率相關的研究報道中，Vieillardbaron A[4]針對67位既往無心臟病的SIMD患者調查中，患者28d死亡率達到了34%；Sevilla Berrios R A[5]等學者報道指出SIMD患者死亡率可達到52%。王會遲[6]等學者對202例膿毒癥患者行檢查發現合并心肌功能障礙的患者伴隨嚴重的左心室射血分數下降以及左心室擴張。由于SIMD起病急、預后差，借助生化標志物早期識別本病具有重要的臨床意義。過往臨床上將心肌肌鈣蛋白（cardiac

troponin，cTn）水平作為識別心肌損傷的金標準，也主要用于急性冠脈綜合征、急性心肌炎的臨床早期輔助診斷，且cTn檢測的敏感性較高，微小心肌損傷即可表現為cTn含量的顯著變化。同時B型腦鈉肽（B-type brain natriuretic peptide，BNP）、肌紅蛋白（myoglobin，Mb）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）等生化標志物均對心肌損傷有一定的診斷價值[7-8]，但SIMD由于合并膿毒癥，對于全身多器官功能障礙的重癥患者來說，以上指標對于SIMD診斷的特異性相對較低，例如急性冠脈綜合征和肝腎功能低下均可影響肌鈣蛋白的表達水平，因此尋找新型生化標志物對于膿毒性心肌損傷的預測和預后判斷具有重要意義。

1 膿毒性心肌損傷的新型生化標志物

1.1 高遷移率族蛋白B1（HMGB-1）高遷移率族蛋白B1（high mobility group box1 protein，HMGB-1）是一類小分子單鏈多肽，在細胞的胞核和胞漿中均有存在，參與核小體構建、染色質結構穩定、細胞分化、基因轉錄等多項正常的細胞生命活動，同時亦是一類活躍的炎癥反應介質，在近年來的研究中被證實于多個層面參與集體的炎癥反應[9]。Cai J[10]等學者的一項薈萃分析指出，1163例敗血癥患者血液HMGB-1濃度與30天內死亡率有顯著關聯。HMGB-1蛋白在腫瘤壞死因子-ɑ（TNF-ɑ）等炎癥因子的刺激、損傷等情況下被釋放至細胞外，并趨化和激活其他炎癥因子，與細胞表面Toll樣受體（TRLs）以及晚期糖基化終末產物（RAGE）結合，刺激單核巨噬細胞以及血管內皮細胞等分泌IL-1β、IL-6等炎癥因子，以上炎癥因子又可影響HMGB-1的釋放[11]，從而激活炎癥級聯反應，導致全身炎癥反應加重，此外，IL-1β、TNF-ɑ等細胞因子被證實具有心臟抑制作用[12]。Weber B[13]等學者的研究報道顯示，創傷后釋放的HMGB1和細胞外組蛋白都會損害心肌功能，導致心肌細胞跳動頻率減慢以及體外線粒體呼吸受損等后果。韓延輝[14]等學者的研究報道表明，血清HMGB1水平與膿毒癥小鼠心肌損傷程度呈正相關；張毳毳[15]等學者的研究報道指出，血HMGB-1水平與膿毒癥患者心臟射血分數以及血心肌肌鈣蛋白I水平有顯著的相關性。均可證明HMGB-1作為SIMD生化標志物的應用價值。

1.2 可溶性髓樣細胞觸發受體1（sTREM-1）可溶性髓樣細胞觸發受體1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1）是髓樣細胞觸發受體（TREM）的分泌型亞型之一，后者屬于免疫球蛋白超家族成員，影響炎癥級聯效應的發生。sTREM-1在機體感染狀態下血漿中以可溶性狀態存在于血漿中，并促使天然配體與其相結合[16]。過往的一項動物研究[17]報道稱sTREM-1和TREM-1具有相同的配體結合位點，也為未來治療膿毒癥提供了通過sTREM-1合成肽競爭性抑制途徑的新思路。Chalikias G[18]等學者的研究證實，sTREM-1水平與心肌細胞受損具有密切的相關性；Li Z[19]等學者則在84例膿毒癥患者sTREM-1表達水平的研究中發現，sTREM-1在預測心肌抑制中的受試者操作特征曲線下面積為0.671，當臨界點為174.5ng/mL時，靈敏度為83.8%，特異性為46.8%，但是并不可作為膿毒癥心肌損傷的獨立預測因子，而對于膿毒癥患者的預后有一定的診斷價值。因此，sTREM-1對于膿毒性心肌損傷的預測價值仍需進一步的研究證實。

1.3 心型脂肪酸結合蛋白（H-FABP）心型脂肪酸結合蛋白（heart-type fatty acid binding protein，H-FABP）在心肌細胞中含量較高，而心肌細胞的供能需要脂肪酸結合蛋白作為載體并運輸長鏈脂肪酸進入線粒體后氧化的一系列過程，心肌細胞的損傷則可導致脂肪酸載體脂肪酸結合蛋白升高，并通過內皮途徑進入循環，使血液中H-FABP含量迅速升高[20-21]。由于H-FABP主要存在于心肌細胞，血液中含量通常較低，因此H-FABP是一類較好的新型心肌損傷標志物，大量研究[22-23]表明H-FABP對于急性心肌損傷有較好的診斷價值。He S[24]等學者對822名膿毒癥患者預后的研究發現，H-FABP對于預測28d死亡率曲線的曲線下面積為0.8137，具有較好的預測準確度；彭可[25]等學者的研究報道指出H-FABP水平在膿毒癥、嚴重膿毒癥、膿毒性休克患者之間有顯著差異，同時H-FABP水平在心肌損傷組患者間的表達高于非心肌損傷組，提示了H-FABP對于膿毒性心肌損傷的預測具有重要意義。

1.4 微小RNA（miRNAs）微小RNA（micro RNA，miRNA）是天然存在的、具有22個核苷酸的非編碼小分子單鏈RNA，在不同組織中表達不同，近年來有大量研究證據表明，miRNA表達的失調可能引起某些疾病[26-27]。作為轉錄后調節基因的miRNA在不同刺激下可通過多種信號通路參與膿毒癥的發病和免疫功能的調控。近年來有研究[28-31]表明，miR-146a、miR-150、miR-193b、miR-223、miR-499、miR-574等多種miRNA參與了膿毒癥相關循環。Zhu X G[29]等學者的研究報道指出，miR-150-5p的表達減少可能誘導細胞凋亡，同時裂解的胱天蛋白酶3（Caspase-3）和Bax的表達減少、B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）的表達增加，而細胞凋亡是膿毒癥誘導的心肌抑制的重要機制，提示了miR-150與膿毒性心肌損傷之間的聯系。Yang Y[31]等學者在一項動物研究中發現，miR-499可通過調節ɑ-肌球蛋白重鏈（ɑ-MHC）和β-肌球蛋白輕鏈（β-MHC）基因軸改善膿毒癥引起的心功能障礙，由此提示miRNAs不僅可作為預測膿毒性心肌損傷的生化標志物，也為膿毒性心肌損傷的治療提供了新的思路。

2 小結

新型的膿毒性心肌損傷生化標志物HMGB-1、sTREM-1、H-FABP以及miRNAs均可為膿毒性心肌損傷的診斷和預后預測提供一定的參考價值，但目前以上指標的臨床研究均處于探索階段，尚未形成統一的臨床診斷指南標準，臨床實用性仍需通過進一步研究證實，但其為膿毒性心肌損傷的診斷和治療提供了新的可能性。