黃連治療健忘理論探析與研究運用

劉紅喜，梁 曉，石靜資，魏競競，申 偉，劉 悅，張允嶺*

（1. 北京中醫藥大學，北京 100029；2. 中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091）

中藥是中醫學辨治病證的偉大寶庫，在日常醫療實踐中，中藥功效、主治病證被逐一挖掘發現，進而理論總結，形成了每味中藥自身的主治體系。在歷代本草著作中，中藥功效的記載多以主治何種病證為主，形成了藥癥相應的樸素辨治體系，有利于中醫藥的傳承運用。而現代研究認為每味中藥都是錯綜復雜的藥效成分復合體，尋找篩選分離出藥物主治病證所對應的有效成分是現代研究的方向，對此，中醫學順應時代發展需求，傳承精華，創新發展，在繼承自身理論內涵的前提下，挖掘中藥寶庫，對具有臨床指導價值的中藥進行運用研究，可有效開拓中藥的臨床運用范疇，并賦以科學內涵，豐富中藥理論體系。故本文以配伍黃連治療健忘為例，基于中醫理論體系探討配伍黃連治療健忘的理論內涵，基于現代研究運用佐以驗證，賦予其科學內涵，期以拓展黃連的臨床運用，豐富中藥理論認識與實踐運用。

1 黃連治療健忘歷史淵源

黃連臨床運用廣泛，主治病證范圍較廣，臨證靈活辨證運用，可有效發揮黃連的治療作用，如《中藥學》[1]記載黃連性味苦寒，功效清熱燥濕，瀉火解毒，臨床多運用于痞滿、嘔吐吞酸、瀉痢、濕瘡、濕疹、耳道流膿等濕熱證，高熱神昏、心煩不寐、血熱吐衄、目赤牙痛、消渴等火熱證，但在配伍黃連治療健忘相關病證上，現代中藥學教材無相關論述，而黃連治療健忘歷史淵源，文獻記載論述較多，其肇始于《神農本草經》，謂其“令人不忘”，而后，各時期相關本草著作皆有論述，如《本草經集注》《新修本草》《證類本草》《神農本草經疏》《本草崇原》等，其中《神農本草經疏》謂黃連：“令人不忘者，心家無火則清，清則明，故不忘”，《本草崇原》言黃連：“令人不忘者，水精上滋，瀉心火而養神，則不忘也”。此外，在使用黃連配伍治療健忘的組方施治上，《仁術便覽》言：“治心虛損，遇事多驚，作事健忘，讀誦詩書健忘，猶可服。遠志（去心，一兩）、石菖蒲（去毛，一兩）、黃連（姜炒，五錢）……上煉蜜丸，朱砂三錢為衣，每五十丸茶下”，又如《萬病回春》天王補心丹由人參、酸棗仁、黃連等藥組成，謂其“壯力強志，令人不忘，除怔忡，定驚悸”，可見，黃連在治療健忘相關癥狀方面，中醫文獻記載詳實，理法方藥闡述豐富，歷史脈絡連貫清晰，對黃連治療健忘的現代臨床運用與研究具有重要的指導作用。

2 黃連治療健忘理論探析

2.1 黃連清瀉心火

健忘是指記憶力減退、遇事善忘的一類病證，與現代醫學多種疾病伴隨的記憶功能障礙相關，健忘癥狀中醫歷有闡述，如《金匱鉤玄》言：“健忘者，為事有始無終，言談不知首尾”。中醫認為心為君主之官，主宰神明，與記憶功能密切相關，如《醫學指要》言：“凡神司記性”，若心神受擾不寧，則易喜忘善忘而不知思志，如《圣濟總錄》言：“心傷則喜忘”。對此，護心免受邪氣侵損，有利于避免健忘癥狀的發生。因心五行屬火，八卦屬離，少陰心經與心聯屬，同時少陰之上，熱氣主之，故心易受火邪侵擾而燥擾不安，神志失寧，以致不司記憶之能，如《推求師意》言：“凡心有所寄與諸火熱傷亂，其心皆健忘也”，故當以黃連清瀉心火，使心清無邪神思自寧，正如《神農本草經疏》言其：“令人不忘者，心家無火則清，清則明，故不忘”，《本草經解》言其：“其令人不忘者，入心清火，火清則心明，能記憶也”，因黃連可入手少陰心經，性味苦寒，為瀉心火之要藥，臨證運用可使火邪清瀉，不擾于神。因此，運用黃連清瀉心火辨治健忘，可使心清神明，神思安寧，自可記憶諸事，回憶自如。

2.2 黃連清化濁邪

心為清靜之君主，不可受濁邪上擾，而擾亂神思，以致心神昏蒙，不知諸事，而發生健忘等癥，如《太平圣惠方》言其：“夫心者，精神之本，意智之根，常欲清虛，不欲昏昧，昏昧則氣濁，氣濁則神亂……耳目不聰，故令心智不利而健忘也”。故當分清別濁，使清陽濡養心神，使濁邪不擾于心，調其虛實，補不足而瀉有余，使脾胃運化之水谷精微上達心竅，使痰濕水飲穢濁之物肅降清瀉，機體陰陽平衡，清升濁降，君主之官自能主宰神明，而思記憶之事，正如《醫述》言：“人生氣稟不同，得氣之清，則心之知覺者靈；得氣之濁，則心之知覺者昏。心之靈者，無有限量，雖千百世已往之事，一過目則終身記之而不忘；心之昏者，雖無所傷，而目前之事，亦不能記矣”，《醫述》又言：“設稟清濁相混者，則不能耐事煩擾，煩擾則失其靈而健忘”，可見清濁相干，擾亂心神，昏蒙心志，健忘乃發，又因濁邪易阻氣血，紊亂氣機升降，若脾氣失運，痰濕內聚而蘊生濁邪，致使心神蒙蔽，靈竅不開，而無思志，亦有健忘頻發，如《醫方選要》言其：“或停飲而氣郁生痰，使心脾之氣不得舒，亦成斯疾”，《古今醫統大全》言：“過思傷脾，痰涎郁滯，慮愈深而忘愈健，宜理脾寡欲，則痰涎既豁而神斯清，何健忘之有？”當以黃連清化濁邪，使內無濁，不擾心志，因黃連性味苦寒，寒能清熱瀉火，苦能燥濕化濁，為化濁除穢之要藥，故可清化濁邪，使機體無濁內擾，神志自守，而無健忘之癥。

2.3 黃連交通心腎

黃連苦寒肅降，清瀉心火，可使心火不亢，心陰固守，而腎苦燥，黃連可固腎氣不瀉，以使腎氣固守，上引心竅，滋養心神，使心火肅降，下達腎臟，溫養腎氣，至此心腎交通，水火既濟，陰陽協和，神思清朗，記憶力強，自無健忘之癥，如《證治匯補》言：“健忘因心腎不交……心不下交于腎，濁火亂其神明；腎不上交于心，精氣伏而不用”，又如《類證治裁》言：“治健忘者，必交其心腎，使心之神明，下通于腎，腎之精華，上升于腦。精能生氣，氣能生神，神定氣清，自鮮遺忘之失”。在具體臨床運用中，以交泰丸為代表的經典名方，其由黃連與肉桂組成，在治療心腎不交所致健忘相關病證的臨床運用與機制研究方面，顯示具有確切效果，如胡玉英等[2]以交通心腎為法，運用交泰丸加減聯合西醫常規治血管性癡呆，可有效改善患者認知功能，提高日常生活能力；而在機制研究方面，交泰丸可減少炎癥的發生，促進β-淀粉樣蛋白（Aβ）的清除，調節氧化應激系統指標，改善神經元，抑制神經細胞凋亡，從而改善阿爾茨海默病模型小鼠的學習和記憶能力[3-4]；此外，在對糖尿病相關認知障礙的動物模型研究中，發現交泰丸可有效改善胰島素抵抗、提高學習記憶能力，其作用機制可能通過調節tau 蛋白、蛋白激酶B（Akt）、糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）磷酸化水平而實現[5]。

2.4 黃連調理胃腸

心為君主之官，主宰神明，與記憶功能密切相關，同時，隨著中醫學的傳承發展，也充分認識到大腦與記憶功能的緊密關聯，如《醫易一理》言：“人身能知覺運動，及能記憶古今應對萬物者，無非腦之權也”，《類證治裁》言：“腦為元神之府，精髓之海，實記性所憑也”。而大腦主司記憶，關鍵在于其自身功能的正常發揮，因腦竅居處巔頂，需飲食水谷五臟精微輸布上達，滋潤濡養化生腦髓，以主所職，如《醫林改錯》言：“靈機記性在腦者，因飲食生氣血，長肌肉，精汁之清者，化而為髓，由脊骨上行入腦，名曰腦髓”。同時，若腦竅不得清陽精微滋潤，心竅不得氣血護養，濁邪不得排泄肅降，使得上虛下實，腦竅空虛，心竅失顧，胃腸壅滯，腑器不通，則腦竅因虛失職，因實受擾，心神失守，則自無主司記憶之能而易生健忘之事，如《靈樞·大惑論》言其：“上氣不足，下氣有余，腸胃實而心肺虛，虛則營衛留于下，久之，不以時上，故善忘”，《醫宗必讀》言其：“氣者，心家之清氣也；下氣者，腸胃之濁氣也”。可見，因清陽上虛，則濁陰不降，腸胃腑實則濁氣壅滯，致使營衛氣血不得旋運，升降失調，留滯于下而不得上升，因心主營，調和血脈，肺主衛，朝百脈治節，其氣不以時上，心肺功能失調，以致心腦失養受擾而善忘。對此，辨治健忘，當使濁阻之邪消降，使清竅清靈得養，神識得用，健忘自止[6]。故臨證運用黃連調理胃腸，通過上病下治，調節腦腸軸，從而改善清竅環境，以恢復心腦正常記憶功能，如現代研究[7-9]顯示，胃腸道通過腸道菌群等物質參與腦腸軸的雙向調節活動，在免疫穩態、神經炎癥、神經元修復等方面發揮著重要的作用，對健忘相關病證如血管性癡呆、糖尿病認知障礙等疾病的防治具有重要意義。而在調節胃腸道方面，研究證實黃連相關成分可有效改善胃腸道激素水平，提高腸道功能狀態，調節腸道菌群平衡[10-13]。可見，黃連治療健忘，以調理胃腸狀態，整體辨治，實現調下理上，上病下取，上下聯動，從而恢復清竅功能正常，記憶調復。

3 黃連治療健忘現代研究

3.1 動物實驗研究

黃連治療健忘相關病證的實驗研究逐步開展，運用黃連復方、黃連素、黃連總生物堿、黃連多糖等黃連有關成分進行相關動物模型實驗研究，顯示出了黃連在改善記憶功能、認知障礙、學習能力等方面的作用，同時相關機制闡明清晰，有利于進一步探索黃連治療健忘的相關研究，如加味不忘散（炙遠志、石菖蒲、人參、黃連等）可抑制阿爾茨海默病模型大鼠小膠質細胞核因子-κB（NF-κB）和NOD 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）炎癥活化，減少白細胞介素-1β（IL-1β）的釋放，降低神經炎癥反應，保護神經元，改善學習記憶功能[14]。黃連素通過調節腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/蛋白磷酸酶2A 催化亞基（PP2Ac）通路，降低Tau蛋白磷酸化水平，降低大鼠海馬組織糖原合成酶激酶-3β（GSK3β）、磷酸化Tau 蛋白（p-Tau）表達，減輕小鼠海馬組織氧化應激，激活核轉錄因子E2 相關因子2（Nrf2）通路，減少β-淀粉樣蛋白42（Aβ42）的表達和老年斑的形成，從而發揮神經保護，改善癡呆大鼠的空間學習記憶能力[15-18]。黃連總生物堿降低過氧化脂質（ LPO） 、丙二醛（MDA）含量，改善超氧化物歧化酶（ SOD）活力，抑制過氧化物，清除自由基損傷，從而改善糖尿病復合認知障礙動物模型認知功能，提高學習記憶能力[19]。此外，運用配伍黃連的中藥復方，如加減黃連溫膽湯（黃連、半夏、茯苓、竹茹等）對血管性癡呆模型大鼠進行研究，發現可改善血管性癡呆大鼠學習記憶障礙和海馬組織病理變化，其機制可能與通過抑制炎癥介質白細胞介素-1β（IL-1β）信使核糖核酸（mRNA）等表達相關，以發揮抑制炎癥反應的作用從而保護神經元[20-21]。運用解毒益智方（黃連、益智仁等）對阿爾茨海默病雙轉基因小鼠進行研究，發現可有效降低小鼠大腦皮層內Aβ 的異常沉積，抑制β 分泌酶-1（BACE1）的異常表達，調控AMPK 等信號通路的相關因子表達，從而有效改善小鼠空間學習及記憶能力，同時運用黃連多糖進行體外細胞實驗，發現其可有效改善細胞活力、抑制細胞凋亡、修復線粒體功能[22]。此外，運用黃連解毒湯可上調小鼠海馬腺苷和腸道Dorea 菌屬水平，從而改善阿爾茨海默病模型小鼠記憶功能[23]。綜上，黃連在改善記憶功能方面具有一定的實驗依據，為臨床研究提供了一定的實驗數據支撐。

3.2 臨床運用研究

配伍黃連治療健忘的臨床運用，雖無直接相對應的大型系列隨機對照研究，但基于黃連清熱瀉火解毒清竅的功效，運用黃連解毒湯辨治健忘相關病證的臨床運用，以及現代醫家相關臨證經驗，均在此方面有所涉及，如姜海偉[24]基于毒損腦絡理論，運用黃連解毒湯治療卒中后認知障礙患者，發現可有效改善癥狀，提高患者認知功能。高炎[25]運用黃連解毒湯治療阿爾茲海默病患者，發現可有效改善患者整體認知功能，提高日常生活活動能力，改善生活質量，在起效時間、療效維持方面優于對照組多奈哌齊。時晶等[26]基于清熱解毒為法，對黃連解毒湯治療阿爾茨海默病的療效及安全性進行系統評價，結果顯示以黃連解毒湯為代表的清熱解毒法治療阿爾茨海默病安全有效，且可有效改善認知功能，提高生活能力。而在現代醫家的具體臨床運用中，李瑞潔等[27]認為瀉火解毒論治血管性癡呆臨床有效，因痰濕、瘀血等病理產物易郁蒸化熱釀毒，損傷清竅，致使神機失靈而發病。胡鏡清從熱論治老年性癡呆，認為痰熱蒙竅，瘀熱搏結，痰瘀化熱易致其病發生，在其常規用藥中，黃連使用頻率居前二，占比72.00%[28]。田金洲認為癡呆當分期論治，波動期當以祛邪為主，重在化痰祛瘀瀉火，下滑期當以解毒通絡，臨證多用黃連解毒湯加減治療，以黃連、黃芩、黃柏、梔子等直折火毒[29]。潘德祥等[30]認為癡呆癥狀多有火證，癥狀表現多為記憶力減退，性情煩亂，急躁易怒，大便干結，小便黃等，并認為其發病皆以化火為終端，因此提出從火論治癡呆，臨證常用黃連溫膽湯、黃連解毒湯等方藥進行論治。可見，黃連治療健忘相關病證的臨床運用，已有所開展，相關醫家臨證運用顯示出了其實際運用的臨床可操作性，實用性，有效性，對黃連令人不忘的理論實踐進一步深入，為后續研究黃連治療健忘提供了有效的臨床數據支撐，從而理論與實踐結合，不斷驗證，豐富了中醫藥辨治疾病的理論實踐體系。

4 小結

黃連治療健忘相關病證，中醫認識源遠流長，理論內涵豐富，在繼承《神農本草經》等中醫著作對其主治功能“令人不忘”的基礎上，中醫學不斷發展，提高認識，對其運用進行了實踐與理論的總結提升，同時，結合健忘自身病機特征，探討出了黃連及其配伍組方治療健忘的理論基礎，而隨著時代發展，中醫學傳承精華，守正創新，運用現代科學研究方法，結合臨床運用研究，已逐步驗證出黃連治療健忘相關病證的科學內涵，對黃連的臨床運用拓寬了思路，有利于中醫藥學理論與實踐的不斷發展，對提高理論認識，加強實踐運用，促進學科傳承創新發展具有重要的意義。