基于“脾胃運化”探討腸道菌群與結直腸癌防治的相關性

呂東興，王藝璇，楊永凈，王衛芳，李鵬飛，盛 瑜，劉士新*

（1. 長春中醫藥大學中醫學院，長春 130117；2. 長春市中醫院老年病科，長春 130051；3. 吉林省腫瘤醫院放療科，長春 130012；4. 長春中醫藥大學臨床醫學院，長春 130117；5. 北華大學藥學院，吉林 吉林 132013）

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）患病人數眾多，2020 年中國CRC 總死亡人數占全球CRC 死亡人數的30.6%[1]。中醫學認為脾胃為后天之本，在CRC 的預防及治療中重視“脾胃運化”的作用。人體腸道內的微生物菌群參與了機體多種物質的代謝與轉化，與中醫學中“脾胃運化”的作用類似，并且與CRC 有密切聯系[2]。從“脾胃運化”角度探索腸道菌群對于CRC 防治的可能性，可為CRC 的防治提供新的理論指導與研究思路。

1 “脾胃運化”與結直腸癌的關系

1.1 “脾胃運化”的概念

《黃帝內經·經脈別論》記載：“食氣入胃，散精于肝，淫氣于精……飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾”，說明了食物進入胃中，化生一部分精氣輸送到肝，由肝將此精氣輸送到周身的筋脈及血脈里。脾又為胃行津液，升清降濁，通過肺脈再把精氣輸送到皮毛以及全身。脾為臟，胃為腑，二者互為表里、相互配合，胃可以腐熟水谷，脾可以運化水谷精微，因此“脾胃運化”就是在脾胃的密切配合下進行物質與能量的轉化與運輸。

1.2 “脾胃運化”失常可導致CRC 發生

“脾”與“胃”一升一降，為人體氣機之樞紐。關于氣機升降的闡釋最早可追溯至《內經》，《六微旨大論》記載：“出入廢則神機化滅，升降息則氣立孤危”，說明正常人體的運行離不開氣機的升降出入，而脾胃對氣機具有推動作用?！兜は姆ā酚涊d：“脾具坤靜之德，而有乾健之運，故能使心肺之陽降，腎肝之陰升”。李東垣在《脾胃論》提出：“脾胃內傷，百病由生”。

CRC 屬于中醫癥瘕、積聚等疾病的范疇，其病機大多是“本虛標實”?！氨咎摗倍酁槠⒉唤∵\，運化失常。脾胃虛弱則脾不升清，則胃不降濁，故而濕濁塞滯。痰濕、血瘀互結，久之邪毒壅塞與腸則形成腫塊。邪濁阻礙氣機，更使中焦氣機不利，使脾氣更虛，胃失和降。因此，脾胃虛弱，濕熱蘊毒，痰瘀互結是CRC 的病機關鍵。

2 “脾胃運化”與腸道菌群的關系

2.1 腸道菌群的概念及作用

腸道菌群是人體消化系統中所有微生物的總和，這些腸道微生物按照對宿主的影響可分為三大類，即益生菌、致病菌和條件致病菌。在抗腫瘤方面，益生菌在短鏈脂肪酸的產生、致癌物滅活酶、抗氧化活性和抑制病原體定植方面發揮著重要作用；而促腫瘤方面，致病菌可通過分泌毒素、激活有致癌作用的酶、產生硫化氫、活性氧和炎癥、二次膽鹽轉化、產生蛋白質發酵產物等方式促進CRC 進展[3-4]。一些菌類如雙歧桿菌、具核梭桿菌、念珠菌、無解糖卟啉單胞菌、大腸桿菌、紅球菌、厭氧菌、水桿菌、毛梭菌等在CRC 的早期篩查中顯示出良好的診斷意義[5]。

2.2 “脾胃運化”與腸道菌群的相互影響

《靈樞·本輸》記載：“大腸小腸皆屬于胃”，認為大腸小腸的功能皆可歸屬于胃的功能之中?！端貑枴れ`蘭秘典論》提到：“小腸者，受盛之官，化物出焉”，指出小腸的重要功能就是“分清泌濁”，使水谷精微被吸收利用，食物殘渣則被排到大腸?！端貑枴づK氣法時論》說：“脾病者，虛則腹滿腸鳴，食不化”，提示脾氣虛弱則腸道受病，食物不能運化?！秱摗氛J為大小腸屬于“胃家”。

腸道菌群是腸道發揮作用的關鍵，腸道微生物除了擁有通過幫助消化和產生短鏈脂肪酸來支持人體的健康功能，例如形成腸上皮細胞、維持腸道完整性、生產維生素和抵御病原體[6]。腸道菌群對脾胃功能也有影響。有研究認為脾胃功能的正常發揮，與腸道微菌群的穩定息息相關[7]，“脾胃運化”能維持人體營養物質的消化吸收，而腸道菌群的代謝產物促進人體營養物質的消化吸收，維持機體代謝穩態和免疫調結[8]。脾胃與腸道菌群還在機體的納運功能、固護功能、調理情志、攝血功能方面都有相互配合與關聯[9]。

3 “腸道菌群”與結直腸癌的關系

3.1 “腸道菌群”介導結直腸癌的調控機制

腸道菌群對于腸道腫瘤的影響是雙面的，在癌癥期間，腸道中的特征微生物通過產生特定的代謝物或誘導T 細胞反應來增強抗腫瘤活性，例如羅伊氏乳桿菌可減少結腸癌細胞的增殖和存活[10]。另一方面，一些報道的細菌種類在癌癥過程中增強細胞增殖和轉移。腸道菌群促進結高直腸癌風險的方式是多樣化的，包括基因組完整性、致癌信號傳導、細胞遷移、炎癥狀態和表觀遺傳等方面的變化[11]。

pks+大腸桿菌導致哺乳動物細胞的DNA 損傷，流行病學證據表明，pks+大腸桿菌在CRC 患者糞便或組織樣本中比炎癥性腸病或健康患者更為普遍[12]。致腸毒素的脆弱擬桿菌感染可以改變CRC 細胞的表觀遺傳譜，并且這些變化可能促進癌細胞的生長[13]。具核梭桿菌通過調節免疫、毒力因子、致癌micro RNA、DNA 損傷等機制促進CRC 的發生和轉移[14]。沙門氏菌、致病性大腸桿菌、艱難梭菌、克雷白氏桿菌、空腸彎曲桿菌等可引起腸道炎癥狀態，這些腸道細菌可被視為CRC 的危險因素[11]。

丁酸鹽是一種由結腸道細菌通過膳食纖維發酵產生的短鏈脂肪酸，通過產生黏液和增強腸上皮細胞緊密連接來促進腸道屏障功能，具有抗炎、抗腫瘤活性，可抑制CRC[15]。研究發現促進丁酸鹽分泌，能負向調節NLRP3 介導的炎癥信號通路，抑制巨噬細胞的激活和IL-18、IL-1β 等促炎介質的分泌，通過降低腸道炎癥水平阻礙CRC 發生[16]。肝臟生成的初級膽汁酸釋放到腸道中，被腸道菌群轉化為次級膽汁酸。次級膽汁酸具有抗炎、抗腫瘤活性，而腸道菌群生態失調會減弱這些作用，并導致腸道內脫硫活性受損，腸糞便硫酸化的提高，生成具有基因毒性的硫化氫，這些因素共同增加了CRC 的發病幾率[17]。

3.2 益生菌對于結直腸癌的防治作用

有研究發現對于直腸癌術后化療患者，益生菌給藥可緩解化療引起的胃腸道并發癥以及腸道細菌多樣性指數降低，并且可以促進短鏈脂肪酸的產生[18]。有研究發現CRC 患者手術后 4 周內給予益生菌可以使促炎癥細胞因子減少[19]。研究發現口服益生元對CRC 術前和術后免疫指標均有顯著影響，術前益生元增加了血清免疫球蛋白G、IgM 和轉鐵蛋白，術后抑制細胞毒性T 細胞和總B 淋巴細胞，因此推薦CRC患者術前攝入益生元以改善血清免疫學指標[20]。

3.3 中藥調節“腸道菌群”防治結直腸癌機制

中醫藥在調節菌群紊亂方面具有獨特優勢，通過健脾益氣、清化脾胃濕熱、調暢中焦氣機等調整“脾胃運化”的方法改善腸道菌群紊亂就是很好的例證。例如中藥復方小柴胡湯，柴胡、黃芩、半夏合用可調暢中焦氣機，人參、甘草、大棗、生姜合用可健脾益氣，增強“脾胃運化”功能。研究發現小柴胡湯通過調節腸道菌群以及下調TLR4/MyD88/NF-κB 信號通路來抑制異種移植CRC 小鼠模型的腫瘤進展[21]。

葛根芩連湯可清化脾胃濕熱，葛根解毒生津，升脾胃清陽而為君； 黃芩、黃連合用以清熱燥濕；甘草和里緩急調和諸藥，可用于濕熱壅阻中焦之泄瀉等病。ZO-1 和occludin 屬于緊密連接蛋白，是腸黏膜機械屏障的最主要組成部分， CRC 腫瘤組織中ZO-1 和occludin 表達降低，經葛根芩連湯治療可明顯提高，提示其在腸黏膜損傷修復中發揮重要作用；口服葛根芩連湯會增加擬桿菌、嗜粘蛋白-阿克曼氏菌、普雷沃氏菌等益生菌的相對豐度，增加CD4+T 細胞和NKT 細胞在血液中的比例，以上說明了葛根芩連湯可能通過調整腸道菌群來增強CRC 患者的免疫力并保護腸屏障功能[22]。葛根芩連湯還可通過重塑腸道菌群和腫瘤微環境，增強PD-1 阻斷劑在CRC 中的作用[23]。

藿香化濕醒脾，辟穢和中，用于濕阻脾胃諸證。廣藿香提煉的精油可修復腸道屏障、調節宿主的免疫反應和腸道微生物群，并在ApcMin /+小鼠中表現出有效的抗癌作用[24]。

吳茱萸堿是中藥吳茱萸的提取物，有健胃、鎮痛、止干嘔和止噯酸等功效。在CRC 患者中，糞腸球菌和大腸桿菌的數量增加，而雙歧桿菌，彎曲桿菌和乳桿菌的數量減少，在CRC 小鼠模型中，給與吳茱萸堿治療可抑制腫瘤形成，降低腫瘤細胞的增殖，并誘導腫瘤細胞凋亡，并抑制IL6/STAT3/P65 信號通路[25]。

大棗補脾和胃，益氣生津。大棗提取物大棗多糖可以通過改善炎癥相關結直腸癌小鼠的的腸道菌群來預防結直腸癌[26]。

4 小結

腸道菌群在“脾胃運化”的過程中起到了重要作用。腸道菌群對人體的調控是復雜的，現階段的研究發現了腸道菌群對于CRC 的影響，但對于能通過調整腸道菌群預防或治療CRC 的藥物，尚還需要標準化臨床試驗確定其臨床應用價值。未來，通過調整飲食結構或者服用藥物的方式調整腸道菌群的結構，補充具有抗腫瘤活性的“有益”菌，下調腸道內富集的對CRC 具有促進作用的“有害”菌種，可能成為CRC 預防和治療的新手段。