利妥昔單抗聯合他克莫司治療膜性腎病的臨床觀察

劉瑜瑜 思雅芳

(第二醫院腎內科,陜西 榆林 719000)

膜性腎病(MN)是一種病理性診斷,指在腎小球基底膜(GBM)沉積了免疫復合物并伴隨有GBM的增厚[1-3]。他克莫司是一種新型免疫抑制劑,作為鈣調神經磷酸酶抑制劑之一,其通過在T細胞中行成FK506-FKBP復合物,抑制白介素-2等的釋放,最終抑制T、B淋巴細胞,使它們無法增值與分化,達到治療的目的,在治療原發性腎小球疾病上已有較長時間。KDIGO指南建議他克莫司(3～8 ng/mL)作為治療MN的一線藥物。但他克莫司治療的成本較高,其毒性因人而異,有效濃度窗口較小,用藥期間需密切監測血藥濃度[4]。利妥昔單抗是一種嵌合體單克隆抗體,特異結合B淋巴細胞表面CD20分子,抑制B細胞的功能和增值,發揮免疫抑制作用。很多研究結果證實了利妥昔單抗治療IMN的療效和安全性[5-7]。為此,本研究將利妥昔單抗與他克莫司聯合應用于膜性腎病的治療。報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年3月至2022年3月在我院腎內科IMN患者80例,隨機分為觀察組(他克莫司+利妥昔單抗)和對照組(他克莫司)各40例。其中觀察組男:女=28:22,年齡40～69歲,平均年齡(50.69±13.26)歲,病程13～22月,平均病程(17.65±5.28)月,體質指數(23.65±3.12)kg/m2;對照組男:女=26:24,年齡41～70歲,平均年齡(52.65±13.14)歲,病程14～24月,平均病程(18.06±5.41)月,體質指數(23.71±3.35)kg/m2。兩組一般資料比較無差異(P>0.05)。納入標準:年齡>18歲;IMN患者經腎活檢確診;腎病綜合征,其定義為腎病范圍血清白蛋白<30 g/L,蛋白尿>3.5 g/24 h,水腫或高脂血癥;前6個月未使用免疫抑制劑;所有患者知情同意。排除標準:糖尿病和其他嚴重腎臟疾病并存;感染、肝炎、藥物、系統性紅斑狼瘡等引起的繼發性腎病綜合征患者;對大環內酯類藥物過敏;妊娠或哺乳期;其他免疫抑制劑禁忌癥;類風濕性關節炎、非霍奇金淋巴瘤、精神系統及神經系統疾病者;伴有心力衰竭、結核、嚴重活動性感染、近期接受過化療等治療者。

1.2方法 對照組:初始口服他克莫司[Astellas Ireland Co., Ltd.(愛爾蘭)(安斯泰來制藥(中國)有限公司分裝),國藥準字J20150101]劑量為每天0.05～0.1 mg/kg,平均12 h口服一次,每日分兩次相同劑量口服。根據24 h尿蛋白、白蛋白等結果,平均每2周檢測他克莫司血藥濃度,調整他克莫司用量,維持5～10 ng/mL。治療半年后,患者部分緩解可逐漸減量,維持他克莫司血藥濃度在3～5 ng/mL,后期慢慢減量。觀察組:在對照組基礎上,給予利妥昔單抗(Roche Diagnostics GmbH,國藥準字J20120020)375 mg/m2或1g,以25 mL/h的初始速度靜脈滴注,并根據患者耐受性逐漸增加滴注速度,最高至200 mL/h。每月治療1次。兩組患者均治療6個月。

1.3統計學方法 研究數據用SPSS23.0軟件處理,計量資料比較用t檢驗,平均數±標準差表示,計數資料比較用卡方檢驗,例數(%)表示,P<0.05有差異。

2 結 果

2.1療效對比 兩組總緩解率比較發現,觀察組更高(67.50%vs50.00,P<0.05);復發率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2血液和尿液生化指標對比 治療后兩組血清白蛋白均升高(P<0.05),血尿酸、血肌酐、24 h尿蛋白定量、總膽固醇均降低(P<0.05)。且觀察組血清白蛋白高于對照組,血尿酸、血肌酐、24 h尿蛋白定量、總膽固醇低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血液生化指標和尿液比較

2.3細胞因子水平對比 兩組治療前后比較,血清NGAL和PLA2R水平較治療前降低(P<0.05),血清25(OH)D3水平升高(P<0.05)。且觀察組血清NGAL和PLA2R水平低于對照組,血清25(OH)D3水平高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組細胞因子水平比較

2.4不良反應對比 兩組不良反應發生情況比較無差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應比較[n(%)]

3 討 論

MN已成為全球性的公共衛生問題,隨著人口老齡化的加劇,我國無疑將是MN大國。IMN占MN的80%,且其發病機制不明。患者大多起病隱匿,其診斷主要依賴于腎活檢,此類患者的主要臨床特點是大量蛋白尿,若早期未及時診斷并治療易發展為腎病綜合征[8]。近年來,IMN的發病率呈上升趨勢,嚴重的蛋白尿和低蛋白血癥是IMN最常見的表現。藥物支持及免疫抑制劑治療等是臨床治療膜性腎病的主要方式[9]。如不進行免疫治療,三分之一的IMN患者在5～15年內進展為終末期腎病,尤其是持續性大量蛋白尿患者[10]。因此,IMN患者廣泛應用免疫抑制劑治療。

本研究將他克莫司和利妥昔單抗聯合應用于IMN患者的治療,有助于改善腎功能,緩解病情。本研究結果顯示:IMN患者經過治療6個月后,兩組患者血液和尿液生化指標出現明顯改善,且觀察組患者改善更改為顯著。可見單用他克莫司的治療策略效果確定,但聯合應用利妥昔單抗療效可進一步提升。這可能與人體內多種藥物作用靶點不一致有關,多種藥物聯合作用干預IMN患者多個病因,產生療效加和作用。本研究中兩組3種細胞因子均改善,且觀察組改善更明顯,與生理指標較為一致。說明聯合妥昔單抗有助于保護腎功能并提升療效。本研究兩組不良反應發生情況比較無差異。提示兩種治療方案在IMN患者安全性方面基本等效。說明利妥昔單抗并未增加患者的不良反應,而且該藥不需長時間使用,患者也更容易依從。除此之外,本研究由于受到各類條件限制,樣本量有限且隨訪時間短,后續還需開展長期、大樣本、多中心、隨機對照研究。

綜上所述,利妥昔單抗聯合他克莫司治療膜性腎病效果良好,可以改善病理指標,且安全性良好。