射頻消融治療包膜下與非包膜下早期肝細胞癌患者的遠期預后

溫釗,臧鐵柱,宋曉改,張炫,江艷麗

(河南科技大學第二附屬醫(yī)院 超聲科,河南 洛陽 471000)

肝癌為全球第六大最常見的癌癥類型和第三大癌癥相關死亡原因,嚴重威脅著人類的生命和健康[1]。肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是肝癌中最常見的病理類型(85%～90%),具有高度的侵襲性和異質性[1]。除手術切除以外,射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)現(xiàn)已成為小肝癌局部治療的優(yōu)選手段寫入諸多國際指南[2-4]。既往研究報道了經(jīng)皮熱消融治療鄰近膽囊[5]、胃腸道[6-7]、膈肌[8-9]的效果。但肝包膜下腫瘤由于肺氣體干擾、位置不理想以及直接穿刺易出血并腹腔種植轉移等問題,其熱消融的治療效果一直存在爭議[10-11]。

最近的數(shù)據(jù)表明,包膜下HCC熱消融的治療效果與非包膜下HCC的相當,然而這些研究均是基于國外人群的回顧性研究,存在短期隨訪及基線信息不均衡等問題,使得研究結果存在缺陷[12-13]。因此,本研究采用了傾向評分匹配(propensity score matching,PSM)均衡包膜下和非包膜下組人群之間的基線信息,減少對長期療效所產(chǎn)生的偏倚,基于國內人群回顧性比較經(jīng)皮RFA作為包膜下或非包膜下早期HCC一線治療的長期效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2018年1月至2021年12月回顧性篩選出河南科技大學第二附屬醫(yī)院收治的143例(174枚病灶)接受RFA的HCC患者。HCC的診斷依據(jù)穿刺活檢/典型的影像學結果。納入標準:(1)結節(jié)數(shù)量≤3枚且直徑≤3 cm;(2)Child-Pugh A或B級;(3)首次發(fā)病;(4)凝血狀態(tài)符合手術標準。排除標準:(1)影像學有血管和/或膽管侵犯;(2)術前接受化療和/或肝動脈化療栓塞術;(3)肝移植;(4)肝外轉移;(5)既往或現(xiàn)在合并其他器官惡性腫瘤;(6)鄰近大血管和/或肝門部;(7)同時存在包膜下及非包膜下腫瘤;(8)相關資料不全。肝包膜下腫瘤的定義為距離肝包膜的最短距離<5 mm的腫瘤。根據(jù)腫瘤部位分為包膜下組(47例)和非包膜下組(96例),使用PSM(1∶1比例)匹配包膜下組(47例)和非包膜下組(47例)。

1.2 RFA及設備

RFA設備(LDRF-120S,綿陽立德)配合一次性17G RFA針在實時超聲引導下進行消融治療。局部皮下浸潤麻醉后,消融術中靜脈注射咪達唑侖(0.06 mg·kg-1)達到鎮(zhèn)靜作用。所有的治療均有2名經(jīng)驗豐富的超聲介入醫(yī)生按照術前規(guī)劃進行。術前對患者的肝臟腫瘤進行超聲評估,定位穿刺目標,選擇穿刺路徑。必要時使用超聲造影和/或水隔離技術,提高腫瘤的顯示及定位。在治療過程中,RFA設備設定100 W,通過常規(guī)灰階超聲實時監(jiān)測消融的高回聲區(qū)域,除鄰近包膜下區(qū)域外,所有病灶均計劃消融邊界至少≥5 mm。對于危險部位不能充分消融的,可以輔助酒精硬化或放射性粒子輔助消融治療。當氣化樣強回聲完全覆蓋包塊及周圍肝臟時,可以結束本次消融,并在退針過程中,常規(guī)消融針道。術后即刻進行超聲造影檢查,如果發(fā)現(xiàn)有腫瘤殘留,則需要進行二次消融。靜脈注射氟馬西尼(0.5 mg)以誘導鎮(zhèn)靜恢復。在手術當天和第2天進行抗生素治療。消融輔助技術包括水隔離[14]、乙醇硬化治療[15]。

1.3 隨訪

在RFA治療后3 d及1個月時分別進行增強MRI或超聲造影以評估技術成功率及技術有效率(腫瘤是否完全滅活)及并發(fā)癥[16]。患者在首次出院后1個月、前2 a每3個月和之后每4～6個月行胸部X線攝影、增強核磁共振和實驗室檢查。根據(jù)臨床癥狀、影像結果和治療后的實驗室檢查記錄來評估并發(fā)癥情況,手術后1個月內所有并發(fā)癥均被記錄。采用介入放射學學會分類對并發(fā)癥進行分類。

1.4 結局評估

研究的主要結果是局部腫瘤進展(local tumor progression,LTP)和無病生存率(disease-free survival,DFS);次要結果是總生存率(overall survival,OS)和嚴重并發(fā)癥。OS計算從初次RFA治療至腫瘤進展或死亡發(fā)生或2022年12月31日前最后1次門診就診之間的間隔時間。DFS定義為從RFA治療到腫瘤進展或死亡。肝內復發(fā)分為遠離原發(fā)腫瘤或鄰近治療部位的LTP。LTP定義為消融區(qū)域內或鄰近肝實質內出現(xiàn)新的腫瘤。嚴重并發(fā)癥定義為導致額外治療干預或與RFA術相關的住院時間延長的臨床事件。嚴重并發(fā)癥分為即刻或延遲并發(fā)癥[16]。

1.5 PSM

使用PSM均衡包膜下組和非包膜下組的基線信息,以減少選擇偏差對生存分析的影響。傾向評分涉及變量包括年齡、性別、年齡-合并癥得分(age-adjusted charlson comorbidity index,aCCI)、肝硬化、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、腫瘤位置、甲胎蛋白(alpha fetal protein,AFP)、谷丙轉氨酶(glutamic-pyruvic transaminase,GPT)、谷草轉氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase,GOT)、谷氨酰轉移酶(gamma-glutamyl transferase,GGT)、血清白蛋白(serum albumin,ALB)、總膽紅素(total bilirubin,T-Bil)、直接膽紅素(direct bilirubin,D-Bil、血小板計數(shù)(blood platelet,PLT)、紅細胞計數(shù)(red blood count,RBC)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)。將這些變量應用于logistic回歸模型計算傾向性得分,并計算C-統(tǒng)計量來評估擬合優(yōu)度。使用卡尺寬度<0.1估計傾向得分的合并標準差進行1∶1匹配。

1.6 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 入組患者的基線特征

本研究共納入143例患者,包膜下組(47例)和非包膜下組(96例),見圖1。所有患者Child-Pugh分級為A級。未匹配隊列的特征如表1所示,兩組PT差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。使用PSM共確定了47對HCC患者。匹配后兩組患者基線特征均衡(P>0.05),見表1。

圖1 流程圖

表1 入組患者的基線特征比較

2.2 患者RFA治療效果

包膜下組與非包膜下組的技術成功率、術后住院時間、并發(fā)癥/嚴重并發(fā)癥、技術有效率及LTP比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組患者RFA治療效果比較

2.3 RFA術后患者遠期預后

患者中位隨訪時間為35個月(包膜下組34個月,非包膜下組36個月)。包膜下組和非包膜下組1、2、3 a的DFS比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.670)(圖2A,表3)。包膜下組和非包膜下組1、2、3 a的OS比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.715)(圖2B,表3)。

注:A為兩組DFS比較結果,B為兩組OS比較結果。

表3 匹配后兩組患者RFA術后OS及DFS比較

2.4 OS和DFS的危險因素分析

單因素Cox分析結果見表4,將其中P<0.05的變量納入多因素Cox分析中,結果顯示年齡(HR=1.063,95% CI:1.001～1.128,P=0.045)、肝硬化(HR=4.085,95% CI:1.335～12.504,P=0.014)是OS的獨立危險因素,aCCI(HR=1.288,95% CI:1.046～1.586,P=0.017)是DFS的獨立危險因素。

表4 影響患者OS、DFS的單因素Cox分析

3 討論

經(jīng)皮超聲引導下熱消融作為一種微創(chuàng)和有效的治療方法越來越多地被用于治療肝臟腫瘤。肝腫瘤的消融療效取決于腫瘤及肝實質能否充分消融,消融安全邊界不足與LTP密切相關[17-18]。位于肝包膜下的腫瘤大部分難以順利穿刺活檢,且鄰近周圍有重要器官,缺乏足夠的消融安全邊界,容易導致腫瘤的消融范圍不足。所以,熱消融技術在肝包膜下腫瘤治療中的應用仍存在一定的爭議。然而,隨著消融設備、引導方法、水隔離的發(fā)展,以及手術醫(yī)生經(jīng)驗和技術的提高,最近的研究報道了熱消融技術在包膜下肝腫瘤治療中取得了良好的效果。本研究表明,在包膜下組與非包膜下組間,RFA治療早期HCC的效果無明顯差異。

既往有研究認為腫瘤鄰近肝包膜是影響熱消融預后的危險因素。然而,這些研究并未均衡包膜下組與非包膜下組患者之間的基本臨床特征,并且包膜下位置并不是肝腫瘤外科切除術后復發(fā)的危險因素[19],也無循證醫(yī)學證據(jù)表明肝腫瘤鄰近肝包膜側的邊緣缺失會增加局部復發(fā)率。Cha等[20]提出,腫瘤大小、肝功能差和RFA的技術難度可能影響包膜下組局部腫瘤控制的結果,但是包膜下位置本身并不影響肝癌RFA后的局部腫瘤控制。大部分對比性研究中并未均衡包膜下組與非包膜下組患者的基本臨床特征,本研究對兩組進行PSM后對比分析療效。本研究結果顯示,包膜下組與非包膜下組的LTP發(fā)生率無明顯差異。單因素與多因素分析顯示,包膜下位置對OS及DFS的影響作用較小,但當腫瘤最大徑線>3 cm時,結果還有待進一步研究證實。

RFA治療包膜下肝腫瘤的另一個主要問題是并發(fā)癥的風險。既往研究表明,相比非包膜下肝腫瘤,包膜下肝腫瘤嚴重并發(fā)癥發(fā)生率更高,包括出血、肝周鄰近結構的熱損傷和腫瘤種植轉移[10,21]。本研究結果顯示,兩組嚴重并發(fā)癥率無顯著差異。可能是因為,使用人工腹水或胸腔積液進行肝臟與鄰近器官的水分離降低了包膜下組鄰近器官嚴重熱損傷的風險[14,22]。并且在消融結束后,為了減少出血及種植轉移風險,常規(guī)對針道進行消融[23]。

本研究也存在一些局限性。本研究采用的是回顧性分析法,即使進行了PSM,但選擇性偏倚是不可避免的。本研究納入的結節(jié)直徑≤3 cm,研究結果是否適合更大的腫瘤還需要后期進一步研究。

4 結論

作為一線治療方案,經(jīng)皮RFA術治療包膜下和非包膜下肝癌的LTP、DFS、OS和嚴重并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差異。