術(shù)前血漿纖維蛋白原與前白蛋白比值對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

李雪芹,劉佃溫

(河南神火集團(tuán)總醫(yī)院 肛腸科,河南 商丘 476600)

結(jié)直腸癌是臨床上較為常見的消化道惡性腫瘤,具有發(fā)病隱匿、轉(zhuǎn)移率高、預(yù)后差等特點(diǎn)[1]。統(tǒng)計(jì)顯示,2018年結(jié)直腸癌的發(fā)病率與病死率已分別位居中國(guó)惡性腫瘤疾病的第3位、第5位,說(shuō)明結(jié)直腸癌已成為影響居民生命健康安全、增加公共社會(huì)衛(wèi)生成本的重要因素[2]。近年來(lái)隨著診療技術(shù)的發(fā)展,腹腔鏡根治術(shù)已被廣泛應(yīng)用于臨床治療中,但由于疾病早期缺乏特異性臨床癥狀,多數(shù)患者在首診時(shí)已錯(cuò)過(guò)最佳治療窗口,以致術(shù)后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā),增加患者出現(xiàn)不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此,早期預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),針對(duì)性實(shí)施預(yù)防措施是延長(zhǎng)患者生命、改善預(yù)后的重要途徑。既往多項(xiàng)研究表明,凝血-纖溶與營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用[4-5]。纖維蛋白原(fibrinogen,Fib)與前白蛋白(prealbumin,PAB)比值(fibrinogen to prealbumin ratio,FPR)是綜合反映機(jī)體凝血功能、營(yíng)養(yǎng)狀況的常見指標(biāo),且有研究表明FPR對(duì)結(jié)直腸癌具有一定診斷價(jià)值[6]。故推斷FPR或可成為預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的臨床指標(biāo),為驗(yàn)證以上推斷,本研究采用前瞻性研究方法重點(diǎn)分析FPR對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

采用前瞻性研究,選取河南神火集團(tuán)總醫(yī)院2020年1月至2022年1月擬接受腹腔鏡根治術(shù)治療的結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2020版)》[2]中診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)大便隱血試驗(yàn)、免疫組化、基因檢測(cè)、內(nèi)鏡檢查等確診;②符合實(shí)施腹腔鏡根治術(shù)治療指征;③術(shù)前臨床分期為Ⅰ～Ⅲ期;④術(shù)前美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists,ASA)[7]分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí);⑤首次發(fā)病;⑥患者及家屬簽署研究知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他原發(fā)性惡性腫瘤;②合并多器官功能障礙;③術(shù)前即提示腫瘤出現(xiàn)廣泛性浸潤(rùn)毗鄰組織;④合并腸梗阻、穿孔等其他類型結(jié)直腸疾病;⑤妊娠期或哺乳期女性;⑥無(wú)法耐受二氧化碳?xì)飧?⑦此前接受過(guò)相關(guān)內(nèi)科治療;⑧合并全身感染性疾病;⑨長(zhǎng)期服用非甾體類抗炎藥及其他影響凝血功能的藥物;⑩既往存在血管栓塞性疾病;合并凝血功能障礙或存在明顯出血傾向。(3)脫落或剔除標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)中轉(zhuǎn)行開腹手術(shù);②未嚴(yán)格遵照醫(yī)囑完成后續(xù)治療;③轉(zhuǎn)出本院繼續(xù)治療;④因個(gè)人原因申請(qǐng)退出研究。

1.3 一般資料收集

由調(diào)查人員查閱相關(guān)文獻(xiàn),根據(jù)研究目的自制一般資料收集表,統(tǒng)計(jì)患者性別(男、女)、體型(過(guò)輕為體重指數(shù)<18.5 kg·m-2,正常為18.5 kg·m-2≤體重指數(shù)<24.0 kg·m-2,超重為24.0 kg·m-2≤體重指數(shù)<28.0 kg·m-2,肥胖為體重指數(shù)≥28.0 kg·m-2)、年齡、分化程度(高分化、中分化、低分化)、病程、大體分型(潰瘍型、隆起型、浸潤(rùn)型)、病灶部位(左半結(jié)腸、右半結(jié)腸、直腸)、臨床分期(Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期)、環(huán)周切緣性質(zhì)(陽(yáng)性、陰性)、術(shù)前ASA分級(jí)(Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí))。

1.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)方法

術(shù)前抽取患者空腹靜脈血5 mL,取1管,放入3.2%的枸櫞酸鈉抗凝劑(四川綿竹鴻基制藥有限責(zé)任公司,規(guī)格160 mL∶6.4 g)抗凝、離心(15 min,1 500 r·min-1,離心半徑10 cm),提取血漿使用全自動(dòng)凝血分析儀(湖南優(yōu)迪生物技術(shù)有限公司,型號(hào)UD-C200)檢測(cè)患者的血漿Fib水平,使用免疫比濁法檢測(cè)患者的血漿PAB、白蛋白(albumin,ALB)水平,并計(jì)算FPR,所有試紙盒采自北京百奧萊博科技有限公司;分離上層血清使用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(深圳安賽診斷技術(shù)有限公司,型號(hào)YnY2030)檢測(cè)患者的CEA、CA199水平。另取1管靜脈血使用血細(xì)胞分析儀(深圳市帝邁生物技術(shù)股份公司,規(guī)格TEK5000P)檢測(cè)患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.5 隨訪方法

參照《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2020版)》[2]進(jìn)行隨訪,術(shù)后每隔3個(gè)月復(fù)查癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)以及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo);術(shù)后每隔6個(gè)月復(fù)查盆腔、腹部及胸部CT和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI);如發(fā)現(xiàn)疑似遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)患者,實(shí)施正電子發(fā)射斷層顯像-X射線計(jì)算機(jī)體層成像掃描檢查。以復(fù)發(fā)作為隨訪終點(diǎn)事件,隨訪時(shí)間為1 a。

1.6 復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn)

CEA、CA199等腫瘤標(biāo)志物異常升高,復(fù)查盆腔、腹部或胸部CT等提示異常病灶,且經(jīng)正電子發(fā)射斷層顯像-X射線計(jì)算機(jī)體層成像掃描提示新發(fā)或原有病灶擴(kuò)大視為復(fù)發(fā)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)情況

根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)納入160例患者,隨訪1 a中有40例患者復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為25.00%,納入復(fù)發(fā)組;另120例患者未復(fù)發(fā),占比為75.00%,納入未復(fù)發(fā)組。

2.2 兩組一般資料比較

復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者在Fib、PAB、FPR方面比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);其余一般基線資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.3 影響結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的Cox回歸分析

將患者術(shù)后是否復(fù)發(fā)作為因變量(復(fù)發(fā)=1,未復(fù)發(fā)=0),將表1中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)因子作為自變量,構(gòu)建Cox回歸模型,結(jié)果顯示血漿Fib和FPR升高、血漿PAB降低是影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的Cox回歸分析

2.4 術(shù)前血漿Fib、PAB及FPR對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

將患者術(shù)后是否復(fù)發(fā)作為狀態(tài)變量(復(fù)發(fā)=1,未復(fù)發(fā)=0),將術(shù)前Fib、PAB及FPR作為檢驗(yàn)變量,繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn),血漿Fib、PAB對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)價(jià)值較低,AUC分別為0.630、0.619,而FPR具有中等預(yù)測(cè)價(jià)值,AUC為0.744。見表3。

表3 術(shù)前血漿Fib、PAB及FPR對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

結(jié)直腸癌是全球第3位常見惡性腫瘤,也是促成癌癥相關(guān)病死的主要疾病[8]。腹腔鏡根治術(shù)是臨床治療結(jié)腸癌患者的有效手段,但部分患者仍會(huì)在術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況,增加患者不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此如何早期識(shí)別復(fù)發(fā)高危人群,并實(shí)施針對(duì)性防治措施對(duì)降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率具有重要意義。本研究通過(guò)觀察發(fā)現(xiàn)160例結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率為25.00%,高于張帆等[9]研究中20.00%的復(fù)發(fā)率,分析與兩項(xiàng)研究隨訪時(shí)長(zhǎng)不一有關(guān)。但總體而言,結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)率較高,臨床應(yīng)早期預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),以達(dá)延長(zhǎng)患者生命的目的。

血漿Fib是由肝細(xì)胞分泌合成的急性期糖蛋白,是調(diào)節(jié)機(jī)體凝血功能的重要因子。結(jié)直腸癌患者體內(nèi)合成功能過(guò)于活躍,從而提高Fib合成表達(dá)[10]。本研究發(fā)現(xiàn),復(fù)發(fā)組患者血漿Fib水平高于未復(fù)發(fā)組,且經(jīng)Cox回歸分析顯示血漿Fib是影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。這是因?yàn)檠獫{Fib及其下游產(chǎn)物具有黏附作用,而高水平的血漿Fib可以誘導(dǎo)白細(xì)胞與單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞因子黏合,從而刺激分泌大量白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子等多種炎癥因子,激發(fā)炎癥層級(jí)反應(yīng),進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,提高血管內(nèi)皮通透性來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移入血,增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[11]。此外,血漿Fib可介導(dǎo)癌細(xì)胞與血小板黏合,形成癌細(xì)胞-血小板簇錨定在內(nèi)皮細(xì)胞表面,進(jìn)一步促進(jìn)癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處播散。不僅如此,血漿Fib可以與血小板相互黏附,形成穩(wěn)定的保護(hù)性結(jié)構(gòu)覆蓋于癌細(xì)胞表面,幫助癌細(xì)胞逃脫自然殺傷細(xì)胞的識(shí)別與滅殺,提高癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移位點(diǎn)的存活率,推動(dòng)癌細(xì)胞的增殖與遷移,提高術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性。此外,血漿Fib還能通過(guò)強(qiáng)化成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2促癌效能,提高癌細(xì)胞的增殖速率、侵襲能力,同時(shí)抑制其周期性凋亡來(lái)提高患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。鄧建忠等[12]研究也能證明血漿Fib與結(jié)直腸癌患者預(yù)后關(guān)系密切。

血漿PAB是由肝臟細(xì)胞合成的載體蛋白,是反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的常用指標(biāo),而癌細(xì)胞的增殖、分化、遷移、浸潤(rùn)均需消耗大量的蛋白質(zhì),因此結(jié)直腸癌患者血漿PAB水平較低。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),復(fù)發(fā)組患者血漿PAB水平低于未發(fā)生組,且經(jīng)Cox回歸性分析顯示血漿PAB是影響結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素。這是因?yàn)閺?fù)發(fā)患者體內(nèi)的癌細(xì)胞增殖、分化速率更快,所需消耗的能量更多,因此血漿PAB下降明顯。不僅如此,在癌細(xì)胞發(fā)展過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量的炎癥因子,抑制血漿PAB的合成,進(jìn)一步降低血漿PAB水平。田山等[13]研究也指出血漿PAB水平與結(jié)直腸癌預(yù)后關(guān)系密切。

本研究還發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組患者FPR水平較未復(fù)發(fā)組更高,經(jīng)Cox回歸分析顯示FPR是影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素,且ROC曲線顯示FPR具有中等預(yù)測(cè)價(jià)值,這是因?yàn)閱我坏难獫{Fib、血漿PAB靈敏度相對(duì)較低,且受患者是否輸入蛋白的影響,而FRP可以在反映患者的營(yíng)養(yǎng)狀況、凝血功能的同時(shí),側(cè)面反映炎癥程度,因此預(yù)測(cè)價(jià)值稍高于單一指標(biāo)[14]。

4 結(jié)論

結(jié)直腸癌患者術(shù)后具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),且受到血漿Fib、PAB、FPR影響,其中FPR對(duì)患者術(shù)后復(fù)發(fā)具有中等預(yù)測(cè)價(jià)值。