抑郁癥患者，正在等待新藥

李威君

李玟，那位曾經閃耀在國際舞臺的中國明星，以往出現在公眾場合的她，總是神采奕奕，笑容可掬。但是她最后一次引爆網絡的新聞，卻是伊人的香消玉殞，罪魁禍首是“抑郁癥”。

進入本世紀，抑郁癥幾乎是每個人都有可能患上的疾病。相關數據顯示，迄今為止，全世界抑郁癥的患者已經超過3.5億人；而截至2022年底，我國抑郁癥患者約有9500萬人。

可以說，抑郁癥已經成為人類社會最嚴重的公共衛生危機之一，因此，抗抑郁藥物的研發，變得極為急迫。

抑郁癥非現代病

現代社會中，人們普遍生活節奏快、壓力大，所以許多人輕易地認為，抑郁癥僅僅是一種現代才有的疾病。查閱史料，我們便發現這一說法毫無根據，在中國和世界古代史上，關于抑郁癥的記載案例比比皆是。

我國先秦時期，《黃帝內經》便出現了關于“郁”病的概念。《素問·陰陽應象大論篇》記載：“怒傷肝、喜傷心、思傷脾、憂傷肺、恐傷腎。”它認為，人類的怒喜思憂恐這五種情緒過度，就會導致肝心脾肺腎五臟受到傷害，其中思憂恐這三種較為極致的情志，恰恰是抑郁癥的病因。

7月5日晚，歌手李玟因抑郁癥去世

在同時期的古希臘，還沒有“抑郁癥”這個說法，它最早被西方人認為是Melancholia（現在翻譯為憂郁，古希臘語為black bile，即黑膽汁之意）。古希臘著名的醫生，即西方醫學之父希波克拉底提出了體液學說，認為人體由4種體液組成：黃膽汁、黑膽汁、黏液和血液，這些體液的不同配比，決定了人們各自不同的氣質，當這些體液的組成不平衡時，則會產生疾病。

在他看來，脾中偏寒性的黑膽汁過多會引發憂郁，而偏熱性的黑膽汁過多則會導致狂躁，甚至發瘋（這就是今天的抑郁癥和狂躁癥）。進而，他認為可以通過放血、水療、運動及飲食等方式來治療憂郁癥。

我國漢代張仲景在《金匱要略》中記載過兩種病癥：百合病和婦人臟燥。什么是百合病呢？即“意欲食，復不能食，常默然，欲臥不能臥，欲行不能行……身形如和，其脈微數”。而什么是婦人臟燥呢？即“喜悲傷欲哭，象如神靈所作，數欠伸”。無論是不能食、不能臥、不能行等“百合病”，還是喜悲傷哭的“臟燥”，這些癥狀都與抑郁癥的心境低落有相似之處。

呼喚新一代抗抑郁藥物

抑郁癥（MDD）是多方面因素引起的情感障礙疾病，以情緒、軀體和認知癥狀為特征，每種癥狀都與影響身體健康的行為和生物因素有關，并造成嚴重的功能障礙，增加發病率和死亡率。

目前，關于抑郁癥確切的病理機制尚不清楚，一般認為是由生物、心理和社會環境等多種因素共同作用的結果。發展至今，現代醫學臨床使用的抗抑郁藥，其作用機制大多與單胺遞質假說有關—它通過調節突觸間隙5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺等單胺神經遞質的濃度，來達到抗抑郁作用。

可以說，當今針對抑郁癥，尚無顛覆性藥物，整個市場依然處于混戰之中。具體來看，在臨床上，一線的抗抑郁藥主要包括這三類：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI，代表藥物氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭）；5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI，代表藥物文拉法辛、度洛西汀、米那普侖），以及去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥（NaSSA，代表藥物米氮平）。

這些藥物存在諸多不足，它們起效慢，甚至會引起較嚴重的不良反應。

中國自主研發的抗抑郁藥物若欣林

但這些藥物存在諸多不足，它們起效慢，甚至會引起較嚴重的不良反應。例如，氟西汀會引起一定程度的性功能和認知功能障礙，舍曲林會引起患者頭痛、惡心以及胃腸道消化不良等。因此，在世界醫學領域內，我們迫切需要研發不良反應少、起效快、更加廣譜的新型抗抑郁藥物。

總體上，近年來，全球抗抑郁藥的研發，體現出優化多靶點單胺遞質、調節不同機制非單胺的趨勢。要知道，大多數經典抗抑郁藥，具有抑制一種或多種單胺神經遞質再攝取的作用，從而增加單胺能的傳遞。

而新一代抗抑郁藥物，結合了兩種或多種不同的作用機制，是一類多模式或多功能的抗抑郁藥。它能作用于不同模式的神經元信號，對不同的神經傳遞系統產生下游效應。在某些情況下，這些藥物的多模式作用機制包括某些受體的激動或拮抗作用，從而對抑郁癥相關的特定癥狀產生影響，具有更好療效和更少不良反應的特征。

優化多靶點單胺遞質策略

首先，我們需要搞明白的是，在研發抗抑郁藥的過程中，何謂優化多靶點單胺遞質的策略？單胺遞質假說已有50多年的歷史，與該假說相關的藥物類型，包括了單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）、三環類抗抑郁藥（TCAs）和選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）等。而優化多靶點單胺策略，正是通過結合兩種或兩種以上的單胺遞質或相應受體，從而控制單胺遞質在體內的濃度，達到抗抑郁的作用。

由于抑郁癥患者腦部的血清素（5-HT）含量較低，通過靶點聯合策略，如將5-HT轉運體組合5-HT亞型受體，抑制5-HT再吸收，來達到快速、有效的治療作用。

基于這樣的治療原理，維拉佐酮（vilazodone）順利問世。它是用于治療抑郁癥的選擇性5-HT再攝取抑制劑和5-HT1A激動劑，于2011年被美國食品藥物管理局（FDA）批準上市。

維拉佐酮作為5-HT1A激動劑，通過一種新的作用機制，在臨床上表現出明顯的抗抑郁作用。基于該藥物作用機制的啟發，目前已研發出一種新型抗抑郁候選藥物鹽酸羥哌吡酮（YL-0919）。

候選新藥YL-0919目前處于II期臨床試驗階段，具有5-HT再攝取抑制、5-HT1A部分激動和5-HT6受體完全激動作用。在嚙齒動物模型中，灌胃給藥YL-0919后，結果顯示其具有快速抗抑郁、抗焦慮和增強認知的作用。

而慢性不可預測應激抑郁猴模型（CUMS）實驗顯示，皮下注射1.2 mg·kg-1的YL-0919，可產生顯著的抗抑郁效果，相較于氟西汀起效更快。研究數據表明，YL-0919可以改善認知，具有顯著增強記憶的作用，該作用是由5-HT6受體激活介導所致。

而目前重度抑郁癥的治療藥物維拉佐酮，對5-HT6無活性。因此，具有5-HT再攝取抑制和5-HT亞型受體作用的多靶點抗抑郁藥，將為新一代抑郁癥治療藥物提供新的設計思路。

另外，若欣林（LY03005）同樣值得關注。人類研發抗抑郁藥物已有近70年的時間，而直到若欣林的出現，結束了中國藥企僅以仿制藥參與市場競爭的歷史—該藥是由中國自主研發的抗抑郁藥物。

仍有40%的患者對此類藥物治療無反應。

電影《海倫》講述了兩個患有抑郁癥的女子相互扶持的故事

若欣林目前已在中國完成I至III期的臨床試驗，處于上市申請階段。它通過結合5-羥色胺轉運體（SERT）、去甲腎上腺素轉運體（NET）和多巴胺轉運體（DAT），來抑制對血清素的再攝取，從而發揮起效快、改善認知等作用。

若欣林是一種前體藥物，口服給藥后，安舒法辛及其代謝產物去甲文拉法辛（ODV）在下丘腦中的濃度相當，綜合表現出三重再攝取抑制活性。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究初步評估顯示，若欣林在改善焦慮、認知障礙等癥狀方面具有潛力，其安全性和耐受性良好，對性功能、體重、嗜睡無顯著影響。

過去，傳統的抗抑郁藥物主要是以單胺類神經遞質為靶點。但這類藥物顯效慢，而無法滿足臨床需求，仍有40%的患者對此類藥物治療無反應。因此，臨床治療抑郁癥的方法，已經從傳統的單胺假說到谷氨酸系統、γ-氨基丁酸、阿片系統、膽堿能系統、炎癥系統等。

在這樣的背景下，止咳藥物右美沙芬成為了首個也是目前唯一一個，被FDA批準用于治療抑郁癥的口服N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑。它作用于中樞神經系統的其他多個靶點，包括激動sigma-1受體、抑制血清素和去甲腎上腺素轉運蛋白。

右美沙芬和奎尼丁（AVP-923）的復合膠囊已獲FDA批準用于治療假性延髓炎，目前正在研究該復方制劑在抑郁癥治療中的作用。

而別孕烯醇酮（ETX-155）ETX-155注射液，是第一個被FDA認證的治療產后抑郁癥的藥物。產后抑郁癥的發病機制比較復雜，目前認為是下丘腦-垂體-腎上腺軸激素波動和抑制性神經遞質γ-氨基丁酸（GABA）之間的相互作用。ETX-155可以通過調節下丘腦-垂體-腎上腺軸，使其恢復正常。

一項對中度至重度產后抑郁癥女性進行的III期雙盲、隨機、安慰劑對照試驗研究顯示，與安慰劑相比，ETX-155注射液在60小時內起效，且持續時間長達30天。ETX-155注射液在3項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中，證明可減輕抑郁癥狀。然而，它目前臨床上出現了一定的不良反應，給藥過程中會突然喪失意識，需要嚴格監控。

寫在這里，筆者希望在不久的將來，上述其中某些藥物能最終上市，以早日解決抑郁癥帶給人類的傷害和痛苦。

責任編輯吳陽煜 wyy@nfcmag.com