膝關節鏡術后復雜發熱1例報道及文獻復習

李世宏,余慧敏,李劍,龍世偉,盛珺,王財儒,尹力,王維,陳松,鄭偉,謝慶云*

(1.中國人民解放軍西部戰區總醫院骨科,四川 成都 610083;2.西南交通大學醫學院,四川 成都 610031)

藥物熱是指在治療過程中,在其他原因無法闡明發熱原因的基礎上,最后考慮藥物所致發熱[1],一般在給藥后出現,停藥或減量后消失,同時臨床上的藥物熱暫時沒有發現特異性[2]。哌拉西林他唑巴坦鈉是一種β-內酰胺酶抑制劑和青霉素類組成的復方抗菌藥[3],因其抗菌性能好、抗菌譜廣,廣泛用于臨床。近年來隨著革蘭陽性菌感染比例的上升,萬古霉素作為糖肽類抗生素,主要是通過破壞細胞壁的合成消滅細菌,因而它的療效也得到了肯定。2022年5月中國人民解放軍西部戰區總醫院收治1例膝關節鏡下前交叉韌帶重建術后復雜發熱患者,前期發熱考慮血腫吸收熱,后期發熱考慮藥物熱,并回顧了相關文獻,希望為臨床及時診斷、合理使用藥物提供參考,現報告如下。

1 病歷資料

23歲男性患者,因“訓練傷致左膝反復疼痛1年余”入院。入院查體:體溫36.3 ℃,左膝無腫脹,皮溫不高,內側關節間隙后方壓痛,左膝浮髕試驗(-),過伸試驗(-),過屈試驗(+),麥氏試驗(+),前抽屜試驗(+),軸移試驗(+),Lachman試驗(+),后抽屜試驗(-),側方應力試驗(-),左膝關節活動度未受限,屈伸活動時無彈響。術前血常規、尿常規、糞便常規、生化、凝血等實驗室檢查以及心電圖、胸部X線片無異常。入院診斷:左膝前交叉韌帶損傷、左膝半月板損傷(見圖1)。

圖1 術前MRI示左膝半月板損傷、前交叉韌帶損傷 圖2 術后MRI提示小腿上段前外側血腫

患者在全麻下行“左膝關節鏡檢查、內側半月板縫合、前交叉韌帶重建術”(見圖2)。術中出血約50 mL,術后采用鎮痛氟比洛芬酯注射液(75 mg,靜脈滴注,每12 h 1次),抗生素頭孢唑林鈉(2 g,靜脈滴注,每12 h 1次)。術后3 d內持續低度熱,體溫集中在37.3～37.5 ℃,切口可見稍紅腫,未見明顯滲液,小腿前外側紅腫,皮溫較高,C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)52.67 mg/L(正常值:0～3 mg/L),白細胞計數(white blood cell count,WBC)10.07×109/L(正常值:3.5×109～9.5×109/L),中性粒細胞百分比70.3%(正常值:40%～75%)。術后3 d臨床藥學科會診后,抗生素調整為頭孢曲松鈉(2 g,靜脈滴注,每12 h 1次)。3～6 d后體溫集中在37.4～38.5 ℃,手術切口上段稍紅腫、滲液,CRP 57.74 mg/L,血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)30.0 mm/h(正常值:0～21 mm/h),降鈣素原0.07 ng/mL(正常值:0～0.05 ng/mL),WBC 13.18×109/L,中性粒細胞百分比78.0%,留取切口滲液送細菌涂片及培養(結果為陰性)。請臨床藥學科會診后,抗生素調整為哌拉西林他唑巴坦鈉(4.5 g,靜脈滴注,每8 h 1次)和磺胺甲噁唑(0.96 g,口服,每天2次)。

術后7～12 d,體溫波動在37.1～37.9 ℃,左小腿中上段仍有疼痛,觸之無明顯波動感,皮溫稍高,左小腿MRI示:左小腿中上段內前緣軟組織腫脹、積液,WBC 11.26×109/L,中性粒細胞百分比73.3%,CRP 32.16 mg/L,ESR 34.0 mm/h,請臨床藥學科會診后,停用磺胺甲噁唑,調整為萬古霉素(1 g,靜脈滴注,每12 h 1次)和哌拉西林他唑巴坦鈉(4.5 g,靜脈滴注,每8 h 1次),超聲引導下左小腿腫脹最明顯處穿刺抽出約3 mL濃稠血性液體,留取標本送細菌涂片及培養(結果陰性)。

術后13～18 d,體溫正常,切口無紅腫及滲液,完全愈合,小腿上端無紅腫,皮溫正常,觸之無波動感,既往多次留取切口標本細菌涂片及細菌培養結果均為陰性,血液細菌培養陰性,術后第18 d CRP 8.75 mg/L,ESR 10.0 mm/h,WBC 9.64×109/L,中性粒細胞百分比68.5%。調整抗生素為萬古霉素(1 g靜脈滴注,每8 h 1次)和哌拉西林他唑巴坦鈉(4.5 g,靜脈滴注,每8 h 1次)。予以拆除切口縫線。

術后19 d體溫開始升高,術后24 d最高體溫達40.0 ℃,切口已愈合,小腿上端無紅腫,皮溫正常,觸之無波動感,二便及呼吸道病原學檢測陰性,結核抗體IgG抗體陰性,結核感染T細胞γ干擾素釋放實驗陰性,血液細菌培養陰性,抗鏈球菌溶血素29.7 IU/mL(正常值:0～200 IU/mL),CRP 31.30 mg/L,ESR 6.0 mm/h,降鈣素原0.55 ng/mL,WBC 2.44×109/L,中性粒細胞百分比32.0%,谷丙轉氨酶145.1 IU/L(正常值:9～60 IU/L),谷草轉氨酶94.0 IU/L(正常值:15～45 IU/L)。胸部CT及左小腿MRI未見明顯異常。臨床藥學科會診認為:(1)多次留取標本細菌均為陰性,血液細菌培養陰性,且排除結核、上呼吸道感染及尿路感染等情況;(2)切口已完全愈合,切口處無紅腫及壓痛,皮溫正常,觸之無波動感;(3)患者目前癥狀主要是發熱,同時出現白細胞降低及肝損害,考慮抗生素所致可能性大。綜合以上考慮,停用所有抗生素,予以保肝(甘草酸二銨腸溶膠囊150 mg,口服,每天2次;多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg,口服,每天3次)、退熱(柴胡注射液4 mL,肌肉注射;布洛芬混懸液2 mL,分次口服),翌日體溫恢復正常。

術后30 d,患者體溫正常,谷丙轉氨酶114.1 IU/L,谷草轉氨酶65.1 IU/L,降鈣素原0.07 ng/mL,WBC 5.68×109/L,中性粒細胞百分比54.1%,CRP 5.39 mg/L,ESR 2.0 mm/h,繼續予以保肝,指導功能鍛煉,辦理出院。

2 討 論

患者術后1 d即開始出現低度熱,此后11 d內間斷發熱,先后使用抗生素:頭孢唑林鈉、頭孢曲松鈉、磺胺甲噁唑、哌拉西林他唑巴坦鈉,切口未見明顯滲出及紅腫,左小腿中上段觸之疼痛,無明顯波動感,皮溫稍高,發熱集中在低度熱及中度熱,查血炎癥指標不同程度上升,結合小腿MRI及B超,小腿上段血腫形成可能性大,患者前期發熱原因傾向于血腫吸收熱。局部血腫會刺激組織產生炎癥反應,白細胞介素、腫瘤壞死因子等釋放,使患者體溫升高[4-5]。術后13～18 d,體溫正常,切口完全愈合,小腿上端無紅腫,皮溫正常,考慮血腫完全吸收,無致熱源。術后19 d開始,患者體溫開始升高,術后24 d最高體溫40 ℃,伴有肝損害、白細胞減少,抗生素方案:哌拉西林他唑巴坦鈉+萬古霉素,廣泛全身篩查,未發現明顯致熱源,經綜合分析考慮藥物性發熱,伴有肝損害、白細胞及中心粒細胞減少,停藥后以上癥狀消失,進一步驗證以上想法[6]。本例患者術后體溫、WBC、中性粒細胞、CRP及ESR變化見圖3～7。

圖3 術后體溫變化 圖4 術后WBC變化 圖5 術后中性粒細胞變化 圖6 術后CRP變化 圖7 術后ESR變化

目前已有臨床病例在使用哌拉西林他唑巴坦鈉后出現發熱[7],也有報導使用萬古霉素治療時,出現發熱和中性粒細胞減少、皮疹,停用萬古霉素后,這些癥狀消退[8]。目前藥物熱的作用機制還不明確,可能的解釋是超敏反應和免疫介導反應[7],一種可能的原因是藥物或代謝物首先與宿主蛋白結合,形成一種藥物-蛋白質復合物,充當抗原,然后針對該抗原形成抗體,然后抗原-抗體免疫復合物介導補體激活,導致中性粒細胞的破壞[9]。這會導致中性粒細胞減少,從而使淋巴細胞敏感并釋放致熱物質,臨床表現為發熱[10]。有研究發現,萬古霉素致肝損害可能與患者年齡、藥物用法及用量等相關[11]。Saloojee等[12]在一項225例危重患者的回顧性研究中發現,哌拉西林他唑巴坦鈉與肝功能障礙有關。McDonald等[13]表明,在肝毒性方面,高劑量和許可劑量的哌拉西林他唑巴坦鈉療法沒有顯著差異。

回顧本病例得到啟示,當出現發熱時,可以結合臨床癥狀和用藥方案,參考實驗室指標判斷發熱原因,血腫吸收熱、藥物熱、繼發性感染等都可以考慮。術后出現不明原因發熱,除了查看術區切口是否感染,同時請多學科會診,完善相關檢驗及檢查,協助篩查發熱的原因。另外,哌拉西林他唑巴坦鈉和/或萬古霉素作為不明發熱的治療性藥物時,同時出現肝損害、中性粒細胞降低等情況時,臨床醫生應慎重使用抗生素,根據治療情況及時停藥或更換藥物。另外,藥物熱經常被誤診,醫生通常將發燒與感染性疾病聯系起來,藥物熱通常在排除其他潛在原因后才能診斷,希望臨床醫師及時識別以避免不必要的診斷操作和不適當的治療。