重癥感染患者萬古霉素不同給藥方式血藥濃度影響因素分析*

劉云寧，李小風，湯建華，姜愛雯，胡亞麗，馬琴琴

（河北北方學院附屬第一醫院，河北 張家口 075000）

萬古霉素是從鏈霉菌發酵液中分離出來的糖肽類抗生素，殺菌作用強大，可用于治療革蘭陽性（G+）菌［包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）］感染［1-2］。重癥感染患者在重癥監護室（ICU）中的病死率仍高達25.8%，萬古霉素是治療重癥感染的重要藥物之一［3］。其治療窗狹窄，且個體間藥物代謝動力學差異大，血藥濃度過低易導致病菌產生耐藥，過高又會導致耳毒性及腎毒性，故需常規監測血藥濃度，以提高藥物療效，減少腎、耳毒性的發生風險和耐藥菌產生風險［4］。美國和我國推薦對該藥使用間歇靜脈注射（IIV），而在歐洲大部分地區選擇連續靜脈注射（CIV）［5］。目前的研究集中于2種輸注方式的安全性評價，鑒于萬古霉素給藥后的血藥濃度存在個體差異，臨床給藥方案也需個體化，因此分析2 種不同靜脈注射方式下萬古霉素血藥濃度的影響因素，可為臨床使用該藥提供參考，指導臨床優化給藥方案，但相關研究較少。鑒于此，本研究中回顧性分析了萬古霉素CIV 與IIV 患者血藥濃度的影響因素?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：確診或懷疑診斷為G+菌感染；在ICU 接受（且為首次接受）萬古霉素治療；萬古霉素給藥方式為CIV或IIV，且監測血藥濃度；相關臨床資料完整。本研究經醫院醫學倫理委員會批準（批件號201912-23號），患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標準：對糖肽類抗菌藥物過敏；用藥時間過短；治療過程中合用氨基苷類、兩性霉素B、阿司匹林等與萬古霉素存在相互作用的藥物；未成年；妊娠期或哺乳期。

病例選擇與分組：選取醫院重癥醫學科2020年2月至2021 年2 月收治并給予萬古霉素治療的重癥感染患者96 例，按靜脈給藥方案的不同分為連續組（45 例）和間歇組（51 例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。其中，BMI 為體質量指數，APACHEⅡ為急性生理與慢性健康狀況評分。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups

1.2 方法

對于兩組腎功能正常患者，連續組予注射用鹽酸萬古霉素（麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H20193378，規格為每支0.5 g）負荷劑量15 mg/kg、維持劑量每24 h 2 g持續泵入，使用24～48 h 后監測萬古霉素穩態血清濃度；間歇組予負荷劑量15 mg/kg，每12 h 1 g 靜脈滴注（滴注時間＞1 h），在第4 劑給藥前30 min 監測血藥谷濃度。特殊人群根據共識個體化調整用藥［6］。取患者外周靜脈血，離心后以全自動生化分析儀，采用熒光偏振免疫分析法監測血藥濃度。

1.3 統計學處理

采用SPSS 21.0 統計學軟件分析。符合正態分布的計量資料以表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗；采用簡單線性回歸分析血藥濃度的線性相關因素；采用多重線性回歸分析血藥濃度的獨立影響因素。P＜0.05 為差異有統計學意義。因素量化賦值見表2（其中肌酐清除率采用Cockcroft - Gault 公式計算）。

表2 各因素賦值表Tab.2 Specific quantitative value of each factor

2 結果

2.1 簡單線性回歸分析

以萬古霉素血清濃度為因變量，其余一般資料為自變量行簡單線性回歸分析。結果顯示，連續組血藥濃度與白蛋白水平、首日體質量劑量呈正相關（P＜0.05），與肌酐清除率呈負相關（P＜0.05），詳見表3。間歇組血藥濃度與年齡、白蛋白水平、首日體質量劑量呈正相關（P＜0.05），與中重度水腫、肌酐清除率呈負相關（P＜0.05），詳見表4。

表3 連續組血藥濃度影響因素簡單線性回歸分析Tab.3 Results of simple linear regression analysis of influencing factors of plasma concentration in CIV patients

表4 間歇組血藥濃度的影響因素簡單線性回歸分析Tab.4 Results of simple linear regression analysis of influencing factors of plasma concentration in IIV patients

2.2 多重線性回歸分析

以萬古霉素血藥濃度為因變量，以簡單線性回歸中具有顯著線性相關的因素為自變量，納入對應的多重線性回歸模型，并對變量賦值。結果，兩組回歸模型均有統計學意義（P＜0.05）。首日體質量劑量和肌酐清除率是連續組患者萬古霉素血藥濃度的獨立影響因素，且影響強度為首日體質量劑量＞肌酐清除率；血藥濃度分別與首日體質量劑量、肌酐清除率具有正向、負向線性關系（見表5）。白蛋白水平、首日體質量劑量、中重度水腫和肌酐清除率是間歇組患者萬古霉素血藥濃度的獨立影響因素，且影響強度為中重度水腫＞首日體質量劑量＞白蛋白水平＞肌酐清除率；血藥濃度與白蛋白水平、首日體質量劑量及中重度水腫、肌酐清除率分別具有正向、負向線性關系（見表6）。

表5 連續組血藥濃度影響因素多重線性回歸分析Tab.5 Results of multiple linear regression analysis of influencing factors of plasma concentration in CIV patients

表6 間歇組血藥濃度影響因素多重線性回歸分析Tab.6 Results of multiple linear regression analysis of influencing factors of plasma concentration in IIV patients

2.3 不同給藥方式患者血藥濃度

以穩態血藥濃度為10～20μg/mL 為達標，連續組萬古霉素平均血藥濃度及達標率均明顯優于間歇組（P＜0.05）。詳見表7。

表7 不同給藥方式患者的平均穩態血藥濃度及其分布Tab.7 Mean steady-state plasma concentration and its distribution in patients with different administration methods

3 討論

萬古霉素為時間依賴性抗生素，具有長抗生素后效應，其常與病菌胞壁肽聚糖上的丙氨酰丙氨酸結合形成復合物，干擾甘氨酸五肽的連接，從而抑制細胞壁合成，殺滅細菌［7-8］。目前，臨床治療指南建議評估萬古霉素有效性的指標及標準為藥-時曲線下面積與最低抑菌濃度比值（AUC/MIC）≥400［4］，但由于該值難以計算，臨床常通過監測穩態谷濃度評估萬古霉素治療的有效性。ICU 建議重癥感染患者萬古霉素穩態血藥濃度為10～20 μg/ mL［9］。萬古霉素主要經靜脈注射給藥，許多研究報道了其不同給藥方式腎毒性的差異，但對不同靜脈注射方式導致其血藥濃度變化及影響因素的研究較少［10］。為此，本研究中分析了影響兩組重癥患者萬古霉素血藥濃度的因素，以為臨床個體化調整萬古霉素的給藥方案提供參考。

對于萬古霉素血藥濃度的（主要）影響因素，申慶榮等［11］認為是年齡和肌酐清除率，梁培等［12］認為是血漿白蛋白、肌酐清除率和給藥劑量，葛星［13］認為是中重度外周水腫。本研究結果與上述研究結果部分相符。萬古霉素為親水性藥物，90%以原形經腎臟消除，血藥濃度主要取決于人體表觀分布容積（Vd）及腎臟濾過功能，因此，體液、腎臟功能等相關因素均可能影響血藥濃度的改變［14］。本研究結果顯示，年齡并非萬古霉素血藥濃度的獨立影響因素，原因可能是年齡不僅與體液含量有關，還與肌酐清除率密切相關。重癥感染患者肌酐清除率與年齡具有較強的共線性，年齡越大，肌酐清除率越低，藥物排泄能力受到影響，肌酐清除率對萬古霉素血藥濃度影響更大。有研究報道，水腫顯著影響萬古霉素在人體內的分布，因膿毒性休克、嚴重創傷均可導致不同程度的水腫，水腫患者組織間隙液增加，Vd增大，血藥濃度降低［15］。而白蛋白減少時，與蛋白結合的藥物分子減少，血液中游離的藥物增多［16］。

IIV 是國內常用的給藥方式，輸液時間較短，患者依從性好，血藥濃度能迅速達到較高水平，無須特殊輸注設備，操作簡便；而CIV可控制輸注速率，方便調整劑量，能使血藥濃度更穩定地達到治療窗范圍［17］。本研究中，CIV血藥濃度獨立影響因素較IIV更少，血藥濃度在達標范圍內相對更高，且達標率更高，與周冉等［18］的研究相似。在其研究中，CIV 在相同劑量情況下的藥物濃度相較IIV 能達到更高、更穩定，且能避免血藥濃度波動過大引起的不良反應。范亞新等［19］的研究顯示，對于需調整劑量的患者，CIV 能準確快速地調節萬古霉素的血藥濃度至治療窗內，以提高有效率和降低不良反應發生風險。原因可能是白蛋白和中重度水腫均會對Vd產生較大改變，IIV 多次輸注也會造成Vd的波動，而CIV長時間的緩慢輸注，不會明顯改變Vd，可穩定血藥濃度，且延長了萬古霉素發揮作用的時間。

本研究不足之處在于，重癥感染患者病情復雜，大量輸液、利尿、強心等治療均可能大幅影響患者的Vd，還需前瞻性研究進一步探討。且本研究中排除了聯合用藥因素，而臨床常有萬古霉素聯合美羅培南治療重癥感染的情況，亦需進一步研究。

綜上所述，對于需使用萬古霉素的重癥感染患者，選擇CIV 方案更易達到有效濃度，獨立影響因素更少。該方案下影響重癥感染患者萬古霉素血藥濃度的獨立因素為首日體質量劑量及肌酐清除率，可通過腎功能支持和調整首日給藥劑量，優化萬古霉素的個體化給藥方案。如需使用IIV 方案，還需根據患者血漿白蛋白水平和水腫情況調整用藥。