慢性腎臟病患者瘦素、脂聯素與OPG及腹主動脈鈣化的相關性*

孟 瑚,羅惠民

(云南省第一人民醫院/昆明理工大學附屬醫院腎內科,云南 昆明 650093)

心血管疾病(cardial vessel disease,CVD)是慢性腎臟病(Chronic kidney disease,CKD)患者最常見的并發癥和死亡原因[1]。血管鈣化(Vascular calcification,VC)在CKD早期即可出現,隨腎功能下降發生率明顯升高,是CKD合并CVD和死亡的獨立危險因素[2]。國內外研究表明,脂肪因子在VC的形成和進展中起重要作用[3-5],其中瘦素、脂聯素尤其受到關注。瘦素可以通過 OB-Rb/ERK1/2/RANKL-BMP4 和 OBRb/PI3K/Akt/RANKL-BMP4 途徑促進血管平滑肌細胞胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)的成骨樣分化[6]。脂聯素對血管有保護作用[7]。

但在CKD患者,瘦素、脂聯素與血管鈣化之間的關系,以及瘦素、脂聯素是否通過調控OPG/RANK/RANKL 通路起作用尚不清楚。基于此,本研究旨在探討CKD 3～5期患者瘦素、脂聯素與OPG/RANKL/RANK通路及腹主動脈鈣化(aorta abdominalis calcification,AAC)之間的相互關系,為減少VC的發生提供臨床依據。現報道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2019年1月-2020年12月在本院住院的88例CKD 3～5期患者,其中CKD 3～4期6例,CKD5期82例,均符合腎臟/透析質量預后委員會(K/DOQI)指南中的診斷與分期標準。納入標準:按照KDIGO頒布的慢性腎臟病礦物質和骨異常(Chronic kidney disease-mineral and bone disorder,CKD-MBD)診斷依據,具有以下三方面任意一項的:(1)實驗室檢查異常(鈣、磷、甲狀旁腺激素、維生素D),(2)骨骼異常(骨轉骨礦化、骨骼生長、骨骼力量),(3)血管及軟組織鈣化。排除標準:(1)年齡在 18 歲以下,80歲以上;(2)近期有急性感染、嚴重心肺功能不全、急性心、腦血管事件發生者;(3)有多發性骨髓瘤、轉移性骨腫瘤、甲狀旁腺切除術后及原發性甲狀旁腺功能亢進的患者;(4)有長期使用糖皮質激素及免疫抑制劑的患者;(5)近2 周內使用活性維生素D 和鈣制劑的患者。另外選取同期健康體檢者42 例作為對照組。本研究得到醫院倫理審查委員會的批準,并獲得了參與者的書面知情同意。

1.2 研究方法

(1)患者均采集清晨空腹靜脈血檢測血鈣、血磷、血清堿性磷酸酶 、血清白蛋白 、血清肌酐、總膽固醇 、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白。化學發光法檢測全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)。采用 ELISA 法檢測患者及健康對照者血清中瘦素、脂聯素、 骨保護素(osteoprotegerin,OPG)、核因子 κB 受 體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor kappa B ligand,RANKL)水平,試劑盒購自某生物科技股份有限公司。試劑配制、操作步驟均嚴格按照說明書完成。

(2)腰椎側位 X 線平片 患者均接受腰椎側位X 線平片檢查,由2位有經驗的放射科醫師進行盲法閱片取平均值,用半定量積分法,對ACC進行評分,L1～L4 對應的腹主動脈其前壁和后壁鈣化斑塊的長度,分別給予 0～3 分的評分:無鈣化為 0 分;少量鈣化(鈣化范圍<動脈壁長度的 1/3)為 1 分;中度鈣化(鈣化范圍累及動脈壁長度的 1/3～2/3)為 2 分;重度鈣化(鈣化范圍>動脈壁長度的 2/3)為 3 分。AAC 積分范圍 0～24 分。根據積分范圍確定患者鈣化程度:輕度鈣化組(AAC≤4)、中度鈣化組(5≤AAC≤15)和重度鈣化組(AAC≥16)。

1.3 數據分析

2 結果

CKD組患者的年齡、性別、BMI水平與健康對照組差異無統計學意義(P>0.05),CKD組患者血清瘦素、OPG水平均高于健康對照組(P<0.05),脂聯素、RANKL差異無統計學意義,見表1。

表1 CKD組與健康對照組OPG和RANKL比較

實驗組的性別、BMI與對照組差異無統計學意義(P>0.05)。年齡、甲狀旁腺素、OPG及OPG/RANKL比值均高于對照組,見表2。

表2 腹主動脈鈣化組與非鈣化組一般資料比較

Spearman秩相關分析顯示ACC評分與年齡、OPG、甲狀旁腺素、OPG/RANKL比值有相關性,差異有統計學意義(P<0.05)。與瘦素、脂聯素、鈣、磷、鈣磷乘積、RANKL無相關性,見表3。

表3 腹主動脈鈣化評分與臨床指標相關性

3 討論

VC是CKD 患者心血管疾病及全因病死率的重要預測標志。血管鈣化的細胞分子機制研究表明,血管鈣化是一個與骨發育相似的主動的、可調控的生物學過程[8]。OPG/RANKL/RANK信號通路是關鍵的血管鈣化調節因子之一[9]

既往研究顯示瘦素可促進動脈粥樣硬化斑塊的形成[10]。瘦素水平隨著CKD的進展而增加,直接刺激骨細胞中成FGF23繼而導致動脈粥樣硬化[11]。Wolk 等[12]對血管造影確定的冠狀動脈鈣化患者進行4年追蹤,發現血漿瘦素水平是發生心血管病的預測因子,瘦素水平最高的20%患者發生心血管病的危險性是瘦素水平最低的20%患者的6.46 倍。

脂聯素可以促進人成骨細胞的增值和礦化[13]。也通過誘導RANKL 的表達,抑制OPG 的表達,從而調控OPG/RANKL/RANK系統促進破骨細胞形成,影響骨形成代謝[7]。臨床實驗發現血清脂聯素水平與冠狀動脈鈣化程度呈負相關[14]。趙立玲等[15]的研究提示:脂聯素在VC中起保護作用;脂聯素基因敲除鼠發生VC與動脈中OPG蛋白表達下降有關;外源性脂聯素的補充可抑制脂聯素基因敲除小鼠動脈鈣化的發生。提示脂聯素可能是通過OPG/RANKL/RANK信號通路影響VC。

但以上研究基本都在非CKD患者中進行。在CKD患者,瘦素、脂聯素與VC的關系究竟如何,是否通過OPG/RANKL/RANK信號通路影響VC尚不得而知。在本研究中,筆者比較了CKD 3～5期患者和對照組的瘦素、脂聯素、OPG、RANKL水平,在年齡、性別、BMI差異無統計差異的情況下,CKD組的瘦素、OPG水平以及OPG/RANKL比值均高于健康體檢者;對于CKD 3～5期患者,ACC組OPG水平明顯高于非鈣化組,與鈣化積分相關,提示OPG參與CKD患者VC過程。血清OPG水平可以預測CKD患者的ACC的存在。

本研究結果顯示在CKD 3～5期患者,瘦素、脂聯素與ACC并不相關。考慮可能的原因有二:(1)腹部側位片評估VC不如CT敏感,我國一項納入1493例透析患者的研究顯示:有20%的患者存在冠狀動脈鈣化但無腹主動脈鈣化[16]。(2)一般人群和CKD患者冠狀動脈鈣化的類型不同。一般人群的動脈鈣化發生在動脈粥樣硬化斑塊中,即內膜鈣化,內膜鈣化是炎癥性過程的結果。而CKD患者除了內膜鈣化,更重要的是血管中膜鈣化,中膜鈣化與炎癥無關,更多的是由血清鈣、磷酸鹽、和維生素D的濃度增加導致的;所以在CKD患者瘦素、脂聯素與VC的關系需要更多的研究明確。

綜上所述,血清OPG在CKD腹主動脈鈣化患者中呈高表達狀態,其參與VC過程,血清OPG水平可以預測CKD患者ACC的存在。瘦素、脂聯素與ACC并不相關。本研究增加了筆者對CKD血管鈣化相關復雜機制的理解。在CKD患者,血清瘦素、脂聯素與VC的關系及作用機制有待更多更深入的研究證實。