曲妥珠單抗對乳腺癌患者肝毒性和胃腸道不良反應的Meta分析*

李亞佳,劉玲艷,楊平雄,黃艷華,何功浩△

(1.大理大學藥學院,云南 大理 671000;2.解放軍聯勤保障部隊第九二〇醫院臨床藥學科,云南 昆明 650032)

乳腺癌(breast cancer,BC)是嚴重危害人體健康的惡性腫瘤之一,據2020年流行病學調查顯示,全球有226萬例BC患者,是最致命的婦女惡性腫瘤[1,2]。此外,BC有多種分型,預后也不盡相同,臨床上約有30%的BC患者是人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)陽性,有低分化、侵襲性強、遠處轉移率高等生物學特點,且臨床治療難度大,總體生存率低[3]。目前臨床上針對HER2陽性BC患者,酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors,TKI)靶向藥物曲妥珠單抗(Trastuzumab,TRA)具有較好療效。然而隨著TRA用藥時間的延長和廣泛應用,其安全問題尤為值得關注。此外有研究表明TKI靶向藥物的肝毒性和胃腸道反應是其主要的副作用[4],但迄今為止關于TRA單用或與之聯合用藥治療HER2陽性BC引起的肝毒性和胃腸道不良反應風險的報道較少且研究結果仍存在較大爭議[5-10],因此,本文擬進行全面的Meta分析與評價,期望為TRA的臨床合理應用提供更多參考依據,現報道如下。

1 資料和方法

1.1 納入與排除標準

納入標準:(1)研究類型:國內外公開發表的中英文隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT);(2)研究對象:組織病理學確診為HER2陽性BC患者;(3)干預措施:實驗組為TRA單用或與其他化療藥物聯用,對照組為不使用TRA治療;(4)結局指標:丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)和天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate amino transferase,AST)升高的發生率,腹瀉、嘔吐、惡心不良反應發生率。排除標準:(1)綜述、會議論文、個案報道、信件及動物實驗;(2)無上述任何一項結局指標,數據不完整,無法獲取全文的研究;(3)重復發表的研究;(4)納入了其他腫瘤患者的研究。

1.2 檢索策略

檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中國知網及萬方數據庫自建庫至2022年3月15日,以“HER2 positive breast cancer”、“Trastuzumab”、“Adverse reaction”為英文檢索詞,以“HER2陽性乳腺癌”、“曲妥珠單抗”、“不良反應”為中文檢索詞,并追蹤相關引文。

1.3 篩選文獻和資料提取

由兩名研究者按上述標準獨立進行篩選,發生分歧時征求第三人意見。提取的數據包括第一作者、發表年份、試驗組和對照組樣本量、試驗組與對照組使用藥物、結局指標。

1.4 質量評價

采用Cochrane偏倚風險評估工具對納入文獻的質量進行評價,包括隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、結局評估的盲法、結果數據的完整性、選擇性結局報告和其他偏倚七項,每項均分為“高風險偏倚”“低風險偏倚”和“不清楚”[11]。

1.5 統計學方法

使用RevMan5.3軟件進行Meta分析,相對危險度(relative risk,RR)作為計數資料的統計量,95%置信區間(Confidence interval,CI)作為效應量。采用Q檢驗和I2檢驗進行異質性分析,若各研究間無顯著異質性(P>0.05,I2<50%),使用固定效應模型進行分析;反之則采用隨機效應模型。此外,使用敏感性分析評價結果的穩定性;漏斗圖評價發表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果

初檢納入1179篇潛在相關文獻,剔除300篇重復文獻,根據納入與排除標準,通過閱讀標題和摘要排除188篇文獻后,對剩余文獻進行全文閱讀,最終納入23項研究,見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本信息和質量評價

共納入23項RCT研究[5-10,12-28],14173例患者,6項單用TRA研究和17項聯合用藥研究見表1。23項都描述了隨機序列產生的方法,2項描述了分配隱藏;7項對研究者和受試者實施盲法,18項在結局評估時使用盲法,17項結局數據完整,14項未選擇性報告結果,20項無法確定是否存在他偏倚來源,見圖2。

圖2 偏倚風險圖

2.3 TRA對ALT的影響

4項研究報道了ALT升高。結果表明,TRA組ALT升高發生率顯著高于對照組(RR=1.90,95%CI(1.52,2.38),P<0.001)。亞組分析表明TRA單獨用藥組(RR=1.90,95%CI(1.52,2.37),P<0.001)ALT升高發生率顯著高于對照組,而聯合用藥組則無統計學意義,見圖3。敏感性分析提示在剔除異質性較高的文獻Krop2017后,差異仍有統計學意義(P<0.001),表明分析結果相對穩定,見表2。

表2 敏感性分析結果

2.4 TRA對AST的影響

4項研究報道了AST升高。結果表明,TRA組AST升高發生率顯著高于對照組(RR=2.18,95%CI(1.79,2.65),P<0.001),見圖4。

圖4 TRA對AST影響的森林圖

2.5 TRA對腹瀉的影響

24項研究報道了腹瀉發生率。結果表明,TRA組和對照組比較腹瀉發生率差異無統計學意義。亞組分析表明,TRA單獨用藥組(RR=0.34,95%CI(0.24,0.47),P<0.001)腹瀉發生率顯著低于對照組,而聯合用藥組(RR=1.25,95%CI(1.05,1.50),P<0.01)腹瀉發生率顯著高于對照組,見圖5。敏感性分析提示結果相對穩定,見表2。

圖5 TRA對腹瀉影響的森林圖

2.6 TRA對惡心的影響

16項研究報道了惡心發生率。合并結果及亞組分析均表明TRA組與對照組比較惡心發生率差異無統計學意義見圖6。敏感性分析提示聯合用藥組分析結果相對穩定;而單獨用藥組剔除異質性較高的文獻Krop2017后,差異有統計學意義(P=0.006),提示分析結果不穩定,見表2。

圖6 TRA對惡心影響的森林圖

2.7 TRA對嘔吐的影響

16項研究報道了嘔吐的發生率。合并結果及亞組分析均表明TRA組與對照組比較惡心發生率差異無統計學意義,見圖7。敏感性分析提示聯合用藥組分析結果相對穩定;而單獨用藥組剔除異質性較高的文獻Krop2017后,差異有統計學意義(P<0.001),提示分析結果不穩定性,見表2。

圖7 TRA對嘔吐的影響

2.9 發生偏倚

本研究對≥10篇的惡心、腹瀉和嘔吐3個結局指標進行發表偏倚風險評估,漏斗圖中心線左右兩側散點的分布均存在不均勻情況,提示存在一定發表偏倚,見圖8。

圖8 TRA對(A-C)惡心、腹瀉、嘔吐影響的漏斗圖

3 討論

TRA是治療BC的主要靶向藥物,可顯著改善HER2陽性BC患者生存率及預后[29]。據筆者所知,這是目前TRA治療HER2陽性BC患者安全性評估中樣本量最大的Meta分析。

肝毒性分析中,TRA單獨用藥組與對照組相比,ALT和AST升高的發生率明顯增加,而聯合用藥組與對照組相比,ALT升高發生率沒有顯著性差異。有研究報道其肝毒性的機制可能是由于TRA與其他免疫球蛋白G抗體一樣,可通過網狀內皮系統清除[28];另一種可能的機制是TRA通過HER2直接靶向肝細胞,促進TRA誘導產生肝毒性[30]。因此臨床醫師在今后的臨床實踐中要更加注意優化TRA的用藥流程及用藥周期,并注意監測肝功能。

胃腸道不良反應分析中,結果顯示TRA單獨用藥組腹瀉發生率顯著低于對照組;而聯合用藥組腹瀉發生率顯著高于對照組,惡心和嘔吐的發生率無統計學差異。據報道TRA與正常細胞上HER2受體的相互作用會導致胃腸道不良反應的發生[31],這種與正常細胞上HER2受體的相互作用可能是胃腸道不良反應的發生機制。總體上,TRA與惡心、嘔吐的發生相關性不大,但也應注意胃腸道不良反應的發生。

本研究也存在一定的局限性:(1)研究樣本差異較大、不同組間使用對照藥物不同,用藥方案的劑量和時間等這些混雜因素可能影響最終結果的判斷;(2)本文納入肝毒性的研究較少,研究結果可能存在偏倚,因此還需要更加全面、客觀的大樣本RCT來進行驗證。

綜上所述,在使用TRA治療HER2陽性BC患者過程中,應嚴密監測患者肝功能和胃腸道不良反應,根據需要及時調整藥物的用量或停止使用,未來應積極尋找可能的方法來預防或減輕TRA引起的肝毒性和胃腸道不良反應,以最大限度地減輕患者痛苦。