正交試驗優(yōu)選天鉤平肝顆粒的成型工藝*

何清華,鐘佰明,范潤勇,張 明

(四川省南充市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部,四川 南充 637000)

天鉤平肝飲來源于四川省名中醫(yī)、肺病專家徐仕宏主任中醫(yī)師的經(jīng)驗方,該方以《雜病證治新義》中天麻鉤藤飲[1]加減而成,由天麻、鉤藤、石決明等藥味組成。用于治療肝陽上亢型高血壓等所引起的頭痛、眩暈等病癥,若高血壓治療不及時,腦卒中發(fā)生幾率加大,嚴重危害患者健康[2]。臨床以湯劑使用,但因湯劑煎煮攜帶不便、患者依從性差等缺點不利于推廣[3]。而顆粒劑服用方便、服用量小且能最大限度地保留傳統(tǒng)湯劑的綜合療效[4],因此擬將其研發(fā)為顆粒。以顆粒的成型率、溶化時間、流動性為評價指標(biāo),采用L9(34)正交試驗法[5]優(yōu)化藥輔比、潤濕劑的體積分數(shù)和用量,篩選出天鉤平肝顆粒的成型工藝,為將其研發(fā)成醫(yī)院制劑奠定基礎(chǔ),現(xiàn)報道如下。

1 儀器與材料

1.1 實驗設(shè)備和儀器

FA2004萬分之一分析天平;WGL-45B型電熱鼓風(fēng)干燥箱;LCK2000煎藥機;藥典篩。

1.2 試劑和試藥

本研究所用中藥飲片均為正品;淀粉(批號:220301);糊精(批號:20211028);蔗糖(批號:212202);水為純凈水,乙醇為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 稠膏的制備

前期已優(yōu)選出天鉤平肝顆粒最佳提取工藝為:按處方稱取中藥飲片,加10倍量水,提取2次,每次提取1.5h,靜置,取上清液過濾,合并濾液濃縮至1.25～1.35的稠膏。

2.2 顆粒的制備方法

將稠膏與輔料按比例混合均勻,以乙醇作潤濕劑,制成“握之成團,觸之即散”的軟材[6],用20目篩制顆粒,干燥,整粒,即得。

2.3 評價指標(biāo)

以成型率、溶化時間、流動性為指標(biāo),對天鉤平肝顆粒的成型工藝進行評價。

2.3.1 成型率的測定

按《中華人民共和國藥典》(2020年版四部 通則0982)[7]第二法雙篩分法測定,以能通過1號篩但不能通過5號篩的顆粒為合格顆粒,計算成型率。

計算公式:成型率(%)=(合格顆粒質(zhì)量/總顆粒質(zhì)量)×100%

2.3.2 溶化時間的測定

按《中華人民共和國藥典》(2020 版四部 通則 0104)[7]可溶性顆粒溶化時間檢查法進行測定,記錄所需時間。

2.3.3 流動性(休止角)的測定

采用固定圓錐槽法,顆粒經(jīng)漏斗流下并成圓錐體堆[8],設(shè)錐體高為H,錐體底部半徑為R,則tanα=H/R,α即為休止角。重復(fù)測定3次,求平均值作為休止角考察結(jié)果。

2.3.4 綜合得分

上述各指標(biāo)權(quán)重系數(shù)分別為成型率0.4,溶化時間0.3,流動性0.3,綜合得分(%)=成型率/最大成型率×0.4+最小溶化時間/溶化時間×0.3+最小休止角/休止角×0.3。

2.4 輔料的篩選

輔料的種類、藥輔比對制粒有非常重要的影響,因此,選擇適宜的輔料品種和藥輔比的非常關(guān)鍵。

2.4.1 輔料種類的篩選

對輔料淀粉、糊精、蔗糖進行考察,按“2.2”項下進行實驗,實驗結(jié)果,見表1。

由表1可知,輔料組成為淀粉+糊精綜合得分最高。

2.4.2 藥輔比考察

取制備好的稠膏,將“2.4.1”優(yōu)選出的輔料按表2的比例混勻,按“2.2”項下進行實驗,實驗結(jié)果,見表2。

表2 藥輔比的考察結(jié)果

由表2可知,當(dāng)稠膏∶淀粉∶糊精為1∶0.8∶1.2/1∶1∶1/1∶1.2∶1的比例進行制粒時,綜合得分較高。

2.5 潤濕劑體積分數(shù)考察

以篩選出的最佳藥輔比,再以表3所示體積分數(shù)的乙醇為潤濕劑,制軟材,制粒。結(jié)果見表 3。

表3 潤濕劑體積分數(shù)考察結(jié)果

由表3可知,用體積分數(shù)為80%、83%、85%的乙醇作潤濕劑時,綜合得分較高。

2.6 潤濕劑用量的考察

將篩選出的最佳藥輔比、潤濕劑濃度為基礎(chǔ),考察潤濕劑用量,按表4分別制軟材,制粒,干燥,整粒,結(jié)果見表4。

表4 潤濕劑用量考察結(jié)果

從表4結(jié)果可以看出,潤濕劑∶稠膏為70∶100/74∶100/78∶100時,綜合得分較高。

2.7 正交試驗優(yōu)化天鉤平肝顆粒的成型工藝

在以上單因素實驗的基礎(chǔ)上,考察藥輔比(A)、潤濕劑濃度(B)、潤濕劑用量(C)對制粒效果的影響,以顆粒成型率、溶化時間、流動性的綜合得分為評價指標(biāo)進行L9(34)正交試驗設(shè)計,優(yōu)化天鉤平肝顆粒最佳的成型工藝。正交實驗設(shè)計因素水平見表5,實驗結(jié)果見表6,方差分析見表7。

表5 正交試驗因素水平表

表6 正交試驗設(shè)計與結(jié)果

表7 方差分析表

從以上結(jié)果可知,成型工藝各因素影響程度依次為:A>B>C,即藥輔比影響最大,潤濕劑濃度影響次之,潤濕劑用量影響最小。綜合得分最高的為A3B3C2,即稠膏∶淀粉∶糊精的比例為1∶1∶1(g∶g∶g),潤濕劑乙醇濃度為85%,潤濕劑用量為潤濕劑∶稠膏=74∶100(mL∶g)。

2.8 成型工藝驗證

按照“2.1”制備3批稠膏,再分別按照正交試驗優(yōu)選出的成型工藝制備3份樣品,按照2.3的方法進行測定,結(jié)果見表8。

表8 成型工藝驗證試驗結(jié)果

由表可知,3 批驗證實驗結(jié)果數(shù)據(jù)間無明顯差異,表明按照優(yōu)選出的成型工藝制得的顆粒質(zhì)量穩(wěn)定可靠,重復(fù)性較高,預(yù)測性良好。

3 討論

顆粒劑常用的輔料有淀粉、糊精、蔗糖粉等,但考濾到受試人群,目前糖尿病患者人數(shù)眾多,為了天鉤平肝顆粒在臨床上能為更多的患者服用,因此未考濾選用蔗糖粉作輔料。L9(34)正交試驗法是優(yōu)化顆粒劑成型工藝的常用方法,錢芳等[9]用正交試驗法優(yōu)選了抗早顆粒提取及成型工藝,本次采用L9(34)正交試驗法優(yōu)化藥輔比、潤濕劑體積分數(shù)和用量比例,以成型率、溶化時間、流動性為評價指標(biāo),優(yōu)選出的最佳成型工藝為稠膏:淀粉:糊精為1∶1∶1,乙醇濃度為 85%,乙醇用量為稠膏量的74%,該工藝制得的顆粒操作簡便,質(zhì)量穩(wěn)定可靠,重復(fù)性好,可用于大批量生產(chǎn)。通過本次研究,為后期將天鉤平肝顆粒研發(fā)成醫(yī)院制劑奠定了基礎(chǔ)。