貝利尤單抗治療兒童系統性紅斑狼瘡有效性和安全性的Meta分析Δ

禹 欣 ，翟文生 ，張蒙蒙 任相閣 （.河南中醫藥大學兒科醫學院，鄭州 450099；.河南中醫藥大學第一附屬醫院兒科一病區，鄭州 450099）

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種嚴重的自身免疫系統紊亂疾病，以多系統損傷和血清中出現抗核抗體為主要特征，有發熱、對光敏感、皮疹、淋巴結腫大、肌肉關節疼痛、頭痛、疲勞等多種臨床表現。SLE 可發生在兒童的各個年齡段，集中于6歲以上兒童，多為亞急性起病[1]。相比于成年患者，兒童系統性紅斑狼瘡（childhood-onset SLE，cSLE）的發病機制相似，但更易累及腎臟、心臟及中樞神經系統等多個重要器官，病死率較高，嚴重危害兒童健康[2]。目前，臨床治療cSLE 多采用糖皮質激素（如潑尼松、甲潑尼龍等）、免疫抑制劑（如甲氨蝶呤、他克莫司、嗎替麥考酚酯等）、丙種球蛋白及非甾體抗炎藥等方案。

近年來，生物制劑已被逐漸應用于cSLE的治療，主要包括貝利尤單抗及利妥昔單抗等。貝利尤單抗是一種人源化免疫球蛋白G2λ（immunoglobulin G2λ，IgG2λ）單克隆抗體，能有效阻止可溶性B 淋巴細胞刺激因子（B-lymphocyte stimulator，BLyS）與B 細胞的相互作用，從而有效減弱B 細胞的免疫反應，防止B 細胞分化，最終達到減少自身抗體產生、減少疾病活動的目的[3]。2019年7月18日，國家藥品監督管理局批準貝利尤單抗用于接受標準治療、自身抗體陽性的成人狼瘡患者；2020 年12 月8 日，國家藥品監督管理局批準該藥用于cSLE。作為剛被批準和應用的生物制劑，貝利尤單抗用于cSLE的臨床數據相對較少[3]。為此，本研究采用系統評價的方法分析了貝利尤單抗治療cSLE的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

本研究納入的文獻類型為國內外公開發表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），語種為中文和英文。

1.1.2 研究對象

本研究納入的研究對象為cSLE患兒。

1.1.3 干預措施

試驗組患兒單用貝利尤單抗或貝利尤單抗聯合激素或貝利尤單抗聯合激素和傳統藥物等基礎治療；對照組患兒使用安慰劑或激素或傳統藥物或傳統藥物聯合激素等基礎治療。傳統藥物包括羥氯喹、環磷酰胺、嗎替麥考酚酯等。

1.1.4 結局指標

本研究的主要結局指標包括：臨床有效率、不良反應發生率；次要結局指標包括：系統性紅斑狼瘡活動指數（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）、補體C3水平、補體C4水平、系統性紅斑狼瘡反應指數4（systemic lupus erythematosus responder index 4，SRI4）反應率。療效判定標準參考相關文獻[4—5]。

1.1.5 排除標準

本研究的排除標準為：（1）涉及合并其他嚴重并發癥患者的文獻；（2）重復發表的文獻；（3）數據缺失或不完整的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網、萬方數據、維普網、SinoMed、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane 圖書館等。中文檢索詞為“系統性紅斑狼瘡”“兒童”“貝利尤單抗”“貝利木單抗”；英文檢索詞為“systemic lupus erythematosus”“child”“belimumab”。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索，檢索時限均為建庫至2023 年4月9日。

1.3 文獻篩選與數據提取

由2 位研究者采用EndNote 20.0 軟件進行初步篩選，去除重復文獻后，再對整篇文獻進行復查；如遇分歧，則通過討論或由第三方裁定。提取信息包括第一作者、發表年份、患兒例數、干預措施、結局指標等。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane 系統評價員手冊5.1.0 推薦的偏倚風險評估工具對納入文獻進行質量評價，具體包括：隨機對照、分配隱藏、雙盲、數據完整性、選擇性結局報告和其他偏倚，每個條目均分為“高偏倚”“低偏倚”“不清楚”[6]。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。二分類變量以比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）表示，連續型變量以均數差（mean difference，MD）及其95%CI表示。采用χ2檢驗和I2檢驗進行異質性分析，若P≤0.10、I2≥50%，表明研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型，反之則采用固定效應模型。若臨床異質性明顯，則進行敏感性分析。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及納入研究基本信息

初檢共獲得168篇文獻，剔除重復發表的文獻，閱讀題目、摘要及全文后，最終納入文獻7篇[7—13]；共計510例患兒，其中試驗組268例、對照組242例。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻質量評價結果

7 項研究均為RCT[7—13]；6 項研究采用隨機方法分組[7—12]；1項研究提及分配隱藏[10]；2項研究提及雙盲[9—10]；所有研究均未選擇性報告結局，均不清楚是否存在其他偏倚來源[7—13]。結果見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險條形圖

圖3 偏倚風險總圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床有效率

3項研究報道了臨床有效率[7—8，13]。各研究間無統計學異質性（P＝0.91，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組患兒的臨床有效率顯著優于對照組[OR＝6.16，95%CI（2.23，17.00），P＝0.000 4]。結果見圖4。

圖4 兩組患兒臨床有效率的Meta分析森林圖

2.3.2 SLEDAI

4 項研究報道了SLEDAI[7，9，12—13]。各研究間有統計學異質性（P＜0.000 01，I2＝94%），采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示，兩組患兒的SLEDAI 比較，差異無統計學意義[MD＝—1.73，95%CI（—3.50，0.05），P＝0.06]。結果見圖5。

圖5 兩組患兒SLEDAI的Meta分析森林圖

2.3.3 不良反應發生率

6 項研究報道了不良反應發生率[7—8，10—13]，各研究間無統計學異質性（P＝0.82，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組患兒的不良反應發生率比較，差異無統計學意義[OR＝0.72，95%CI（0.43，1.19），P＝0.20]。結果見圖6。

圖6 兩組患兒不良反應發生率的Meta分析森林圖

2.3.4 補體C3水平

2 項研究報道了補體C3 水平[12—13]。各研究間有統計學異質性（P＝0.06，I2＝72%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組患兒的補體C3水平比較，差異無統計學意義[MD＝0.12，95%CI（—0.06，0.30），P＝0.18]。結果見圖7。

圖7 兩組患兒補體C3水平的Meta分析森林圖

2.3.5 補體C4水平

2 項研究報道了補體C4 水平[12—13]。各研究間有統計學異質性（P＝0.002，I2＝89%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組患兒的補體C4水平比較，差異無統計學意義[MD＝0.08，95%CI（—0.07，0.24），P＝0.30]。結果見圖8。

圖8 兩組患兒補體C4水平的Meta分析森林圖

2.3.6 SRI4反應率

3項研究報道了SRI4反應率[9—11]。各研究間無統計學異質性（P＝1.00，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組患兒的SRI4反應率比較，差異無統計學意義[OR＝1.52，95%CI（0.94，2.44），P＝0.09]。結果見圖9。

圖9 兩組患兒SRI4反應率的Meta分析森林圖

2.4 敏感性分析

以SLEDAI 為指標進行敏感性分析，在逐一剔除文獻后，所得結果未發生明顯變化，提示結果較為穩健。以補體C3和補體C4水平為指標進行敏感性分析，在改變分析模型后，所得結果亦未發生明顯變化，提示結果較為穩健。

3 討論

近年來，隨著學界對SLE 發病機制研究的不斷深入，SLE的治療藥物得以不斷發展，但cSLE的病死率仍高于成人患者[14]。國外資料表明，cSLE 患兒的10 年生存率約為90%[15]。相對于成年患者，cSLE的臨床表現更為復雜，病情更為嚴重，且易繼發狼瘡性腎炎、肺炎和中樞神經系統疾病等，使得患兒預后欠佳且病死率較高，因此臨床需對cSLE早診斷、早治療[16]。

目前，臨床治療cSLE以激素等藥物為主，但長期使用激素會增加患兒的感染風險，副作用較大[17]。研究指出，反應性B淋巴細胞參與了狼瘡的發生，B細胞在T細胞的激活下可分泌多種細胞質和細胞核抗原自身抗體以形成免疫復合物[18]。貝利尤單抗可通過抑制BLyS的結合，促進B 細胞凋亡，從而發揮抑制B 細胞分化和存活的作用[19]。BLyS在SLE患者體內的過度表達，使其成為SLE 的關鍵治療靶點[3]。貝利尤單抗是靶向BLyS 的IgG2λ 單克隆抗體，該藥作為首個被批準用于SLE 的生物制劑，能有效減少激素的用量，降低不良反應的發生風險及疾病的復發風險，對依賴激素、易反復發病、經標準治療無效的狼瘡性腎炎患者尤為有效[20]。有研究發現，貝利尤單抗治療cSLE的療效和安全性均較好[21]。

本研究結果顯示，試驗組患兒的臨床有效率顯著優于對照組，表明貝利尤單抗的療效較好。但兩組患兒的SLEDAI、不良反應發生率、補體C3 和補體C4 水平、SRI4 反應率比較，差異均無統計學意義，可能與納入文獻的數量較少有關。SLEDAI、補體C3 和補體C4 水平存在較高的異質性，進行敏感性分析后，所得結果并未發生翻轉，提示結果較為穩健。產生異質性的原因可能為：（1）各研究中患兒的年齡、性別、對藥物的耐受程度、疾病發展程度及給藥劑量等存在差異；（2）納入文獻的數量較少，質量不高。

綜上所述，貝利尤單抗治療cSLE的療效較好，且安全性與基礎治療相當。本研究的局限性包括：（1）納入的文獻較少，研究的檢驗效能較低；（2）納入研究的文獻質量不高，可能導致偏倚風險增加；（3）因納入研究數量有限，未能進行發表偏倚分析。因此，需謹慎解讀本研究所得結論。