小劑量rt-PA聯(lián)合阿加曲班治療急性腦梗死的療效及對腦組織影像學(xué)指標的影響

徐先結(jié) 朱天勝 孫林麗

銅陵市人民醫(yī)院，安徽 銅陵 244000

急性腦梗死是一種較為常見的危重神經(jīng)內(nèi)科疾病，往往起病急、病情發(fā)展快，發(fā)病后可能造成言語功能障礙、肢體偏癱等癥狀［1-2］。如果控制不及時或效果不佳，短時間腦組織壞死面積較大，甚至?xí)斐苫颊咚劳龅葒乐睾蠊?-5］，致殘、致死率較高。目前以重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑（recombinant human tissue plasminogen activator，rt-PA）為代表的早期靜脈溶栓是臨床上治療急性腦梗死的經(jīng)典、有效方案［6-8］，能夠迅速激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化的纖溶酶，促進纖維蛋白降解，溶解血栓，疏通堵塞血管。單一應(yīng)用rt-PA后部分患者仍存在血管再閉塞、神經(jīng)功能受損等情況，效果不夠理想，往往所需劑量較大，易引發(fā)其他并發(fā)癥［9-10］。本研究選取2021-01—2022-12銅陵市人民醫(yī)院收治的88例急性腦梗死患者為研究對象，分析小劑量rt-PA 聯(lián)合阿加曲班的治療效果，旨在為改良治療方案、改善臨床療效提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，選取2021-01—2022-12 銅陵市人民醫(yī)院收治的88 例急性腦梗死患者為研究對象。納入標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》（2018 年版）［11］相關(guān)標準；（2）年齡≥18歲；（3）發(fā)病到入院接受溶栓治療的時間在6 h 以內(nèi)；（4）癥狀持續(xù)0.5 h 以上，且伴隨失語、偏癱等；（5）臨床資料完整；（6）患者或家屬知情同意。排除標準：（1）合并傳染性疾病者；（2）存在顱內(nèi)占位性病變者；（3）對相關(guān)研究藥物過敏者；（4）近期有抗凝藥物使用史者；（5）合并顱內(nèi)出血、嚴重感染、肝腎功能嚴重障礙、腫瘤、癲癇者。采用隨機數(shù)字表法分為觀察組44 例與對照組44 例，2 組患者的基礎(chǔ)資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組患者的一般情況比較Table 1 Comparison of general conditions between the two groups

1.2 方法

1.2.1 基礎(chǔ)治療：2 組患者均經(jīng)急診綠色通道救治，完善顱腦CT、MRI 等相關(guān)檢查，在全面評估患者病情、適應(yīng)證和禁忌證后，予以吸氧、降低顱內(nèi)壓、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療。

1.2.2 對照組：采取基礎(chǔ)治療+0.9 mg/kg的標準劑量rt-PA（注冊證號：JS20160047，德國勃林格殷格翰制藥公司）治療，其中10%的rt-PA 在1 min 內(nèi)靜脈推注，剩余90%的rt-PA與250 mL注射用生理氯化鈉溶液（國藥準字：H12020025，中國大冢制藥有限公司）在1 h內(nèi)持續(xù)泵注。

1.2.3 觀察組：采取基礎(chǔ)治療+0.6 mg/kg 的小劑量rt-PA+阿加曲班（國藥準字：H20050918，天津藥物研究院藥業(yè)有限公司）治療，其中rt-PA 的用藥方法與對照組相同，同時使用60 mg阿加曲班注射液與250 mL注射用生理氯化鈉溶液24 h持續(xù)靜滴，并在用藥2 d后調(diào)整為10 mg阿加曲班注射液與250 mL注射用生理氯化鈉溶液3 h內(nèi)靜滴，2次/d。

1.2.4 隨訪：2組患者均隨訪觀察3個月。

1.3 觀察指標比較2 組患者的臨床療效、腦組織影像學(xué)指標、神經(jīng)功能與肢體功能以及不良反應(yīng)。

1.3.1 臨床療效：隨訪結(jié)束后進行評價，分為3 個層次：①顯效：意識狀態(tài)清醒，生活能夠完全自理，NIHSS 評分降低50%以上；②有效：意識狀態(tài)基本清醒，生活基本能夠自理，NIHSS評分降低20%～50%；③無效：未達到以上標準。

1.3.2 腦組織影像學(xué)指標：采用西門子Siemens磁共振成像系統(tǒng)MAGNETO［國食藥監(jiān)械（進）字2014 第3282943 號，德國SIEMENS AG 生產(chǎn)，型號：MAGNETOM Prisma 3.0T］進行檢測，具體指標包括表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）與各向異性分數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）。

1.3.3 神經(jīng)功能與肢體功能：采用NIHSS 評價神經(jīng)功能缺損情況，包括意識水平、面癱等15 個項目，分值0～42 分，得分越高表示神經(jīng)功能受損越嚴重；采用Fugl-Meyer 運動功能評估量表（Fugl-Meyer assessment，F(xiàn)MA）評價運動功能，包括屈肌協(xié)同、伸肌協(xié)同等50 個項目，總分0～100 分，得分越高表示運動功能越好。

1.3.4 不良反應(yīng)：記錄顱內(nèi)出血、其他部位出血、心功能不全等情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)，以±s、n（%）分別表示計量、計數(shù)資料，分別行t、χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 2組臨床療效比較 ［n（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［n（%）］

2.2 腦組織影像學(xué)指標比較2組患者治療后的ADC水平均高于治療前（P＜0.05），F(xiàn)A水平低于治療前（P＜0.05）。觀察組患者治療后ADC水平高于對照組（P＜0.05），F(xiàn)A水平低于對照組（P＜0.05）。見表3、圖1。

圖1 患者女，73 歲，突發(fā)失語伴右側(cè)偏癱4 h，A 為入院時ADC序列，顯示左側(cè)額顳頂葉低密度影；B為DWI序列，顯示左側(cè)額顳頂葉低密度影，范圍較廣；C、D 分別為經(jīng)小劑量rt-PA溶栓聯(lián)合阿加曲班治療1周后ADC序列及DWI序列，病變范圍明顯減小，ADC水平明顯升高Figure 1 A 73-year-old female patient with sudden aphasia accompanied by right hemiplegia for 4 hours.A is the ADC sequence on admission，showing low density shadow in the left frontotemporal parietal lobe.B is the DWI sequence，showing low density shadow in the left frontotemporal parietal lobe with a wide range.C and D were ADC sequences and DWI sequences after 1 week of treatment with low-dose rt-PA thrombolysis combined with agattriban，respectively.The lesions were significantly reduced and ADC levels were significantly increased

表3 2組腦組織影像學(xué)指標比較 （±s）Table 3 Comparison of brain imaging indexes between the two groups （±s）

表3 2組腦組織影像學(xué)指標比較 （±s）Table 3 Comparison of brain imaging indexes between the two groups （±s）

注：與治療前相比，*P＜0.05

組別觀察組對照組t值P值n 44 44 ADC/（×10-3 mm2/s）治療前0.40±0.04 0.41±0.05 1.036 0.303治療后0.82±0.13*0.64±0.11*7.011＜0.001 FA治療前0.24±0.10 0.21±0.09 1.479 0.143治療后0.06±0.02*0.13±0.04*10.383＜0.001

2.3 神經(jīng)功能與肢體功能比較2 組患者治療后NIHSS 評分低于治療前（P＜0.05），F(xiàn)MA 評分高于治療前（P＜0.05），觀察組患者治療后NIHSS 評分低于對照組（P＜0.05），F(xiàn)MA 評分高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2組神經(jīng)功能與肢體功能比較 （分，±s）Table 4 Comparison of nerve function and limb function in the two groups （score，±s）

表4 2組神經(jīng)功能與肢體功能比較 （分，±s）Table 4 Comparison of nerve function and limb function in the two groups （score，±s）

注：與治療前相比，*P＜0.05

組別n觀察組對照組t值P值44 44 NIHSS評分治療前14.65±2.06 14.47±1.95 0.421 0.675治療后6.39±1.21*8.05±1.47*5.783＜0.001 FMA評分治療前32.24±7.90 33.01±8.14 0.450 0.654治療后72.16±9.72*64.53±8.34*3.952＜0.001

2.4 不良反應(yīng)比較觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 2組不良反應(yīng)比較 ［n（%）］Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups ［n（%）］

3 討論

急性腦梗死又稱急性缺血性腦卒中，是一種較為常見、高致殘率的神經(jīng)內(nèi)科急癥，部分患者會因此喪失勞動能力，失去正常工作、生活能力，嚴重的還可能會導(dǎo)致患者死亡［12-15］，給家庭、社會帶來巨大負擔。急性腦梗死病因復(fù)雜，可能是動脈粥樣斑塊或心臟栓子脫落等多種因素綜合作用的結(jié)果，病情在極短時間內(nèi)就可達到高峰，引起腦組織缺血缺氧壞死、肢體麻木無力等一系列神經(jīng)功能缺損癥狀［16-20］，若不及時開通閉塞血管，持續(xù)加重可導(dǎo)致嚴重后遺癥，且隨時面臨生命危險。目前國際上治療急性腦梗死最明確、最充分的方式為靜脈溶栓再灌注治療，恢復(fù)腦組織血供，但并不是所有患者均適用，而是有嚴格的“時間窗”限制，且易發(fā)生顱內(nèi)出血及其他部位出血等并發(fā)癥［21-24］。本研究嘗試應(yīng)用小劑量rt-PA聯(lián)合阿加曲班治療急性腦梗死患者，取得較為理想的效果。

本研究顯示，觀察組臨床總有效率及治療后ADC水平、FMA評分高于對照組（P＜0.05），F(xiàn)A水平、NIHSS評分低于對照組（P＜0.05）。rt-PA也稱阿替普酶，是一種臨床應(yīng)用較為廣泛的一線血栓溶解藥物，屬于纖溶酶原激活物［25-26］。纖溶酶作為人體正常生理狀態(tài)下的一種功能酶，能夠有效維持機體內(nèi)血栓和溶栓的動態(tài)平衡［27-28］。正常狀態(tài)下，當機體出現(xiàn)較小的傷口時，小血管在自我保護機制作用下會形成血栓，使創(chuàng)口在較短時間內(nèi)止血，防止失血過多等情況發(fā)生［29-30］。如果人體內(nèi)血栓的形成得不到限制，又可能導(dǎo)致體內(nèi)過多的血管出現(xiàn)堵塞，引發(fā)一些器官和功能的障礙［31-32］。因此，正常人體存在拮抗的纖溶酶原和纖溶酶系統(tǒng)，當血栓形成超過需要時，纖溶酶系統(tǒng)將已形成的血栓纖維蛋白網(wǎng)切開、融化，將血栓完全溶解，限制血栓的形成，屬于正常的生理過程［33-34］。在急性腦梗死的病理狀態(tài)下，僅依靠機體自身的纖溶酶，短時間內(nèi)無法再通堵塞血管的大血栓，采用靜脈輸注rt-PA能夠激活人體纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶［35-36］，從而取得溶解血栓的效果。急性腦梗死患者的病情復(fù)雜，單純使用rt-PA溶栓治療的效果往往無法達到臨床預(yù)期［37］。阿加曲班是一種新型抗凝藥物，經(jīng)靜脈注射能夠阻斷凝血酶與纖維蛋白之間的結(jié)合，游離狀態(tài)的凝血酶及與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶均可被其直接滅活，破壞血栓形成機制，起效快、作用時間短、出血傾向小、無免疫原性［38］，優(yōu)勢較為明顯。在rt-PA 治療急性腦梗死中聯(lián)合應(yīng)用阿加曲班，二者通過不同的途徑抑制血栓形成，可起到較好的協(xié)同作用，對神經(jīng)功能缺損的改善效果更好，可改善病變腦組織的結(jié)構(gòu)與功能，在腦組織影像學(xué)上表現(xiàn)為磁共振成像的ADC、FA 大幅改善，提示腦細胞功能重建以及代償效果更加理想，具備更為有利的神經(jīng)功能恢復(fù)條件，也能實現(xiàn)肢體運動功能的大幅提升。本研究還顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），其可能原因為機體內(nèi)纖溶酶水平過高，可能會出現(xiàn)出血傾向、皮膚黏膜出血、頭暈、肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高等并發(fā)癥，通過小劑量rt-PA與阿加曲班聯(lián)合應(yīng)用，有利于減少rt-PA 的用量，從而降低顱內(nèi)出血、其他部位出血、心功能不全等不良反應(yīng)的發(fā)生風險，具有更高的安全性。

小劑量rt-PA聯(lián)合阿加曲班治療急性腦梗死，能夠更大程度改善患者腦組織影像學(xué)指標、神經(jīng)功能與肢體功能，不良反應(yīng)發(fā)生率低，臨床療效更加顯著。