非酒精性脂肪肝病與阿爾茨海默病相關(guān)性研究進(jìn)展

梁玉霞 華卉娟 趙 波

1）甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730030 2）聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種與遺傳因素、胰島素抵抗及不健康飲食習(xí)慣密切相關(guān)的慢性肝病［1］。在過去20年中，NAFLD 發(fā)病率逐年上升，約占世界人口的25%，已成為最常見的慢性肝病［2］。多項臨床研究提示NAFLD 可能與記憶力、視覺空間和執(zhí)行功能障礙、腦功能異常及腦總體積下降等密切相關(guān)［3-6］，其病理機制包括腦血管改變、神經(jīng)炎癥及腦胰島素抵抗等［7］。阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種以認(rèn)知能力下降為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，是導(dǎo)致癡呆的最常見病因。研究發(fā)現(xiàn)NAFLD與AD 存在密切聯(lián)系［8］。兩項分別針對中國及韓國60歲以上老年人的流行病學(xué)調(diào)查均顯示，NAFLD 提高了老年人AD發(fā)病風(fēng)險［9-10］。此外蛋白互作分析發(fā)現(xiàn)NAFLD與AD共表達(dá)基因多達(dá)190個，同時二者共享長鏈脂肪酸信號通路及碳水化合物代謝等多種信號通路［11］，提示NAFLD 與AD 可能存在共同的病理機制。本研究對近年來NAFLD與AD相關(guān)研究及其可能的病理機制做一綜述。

1 β淀粉樣蛋白清除障礙

大腦β淀粉樣蛋白（amyloid-beta，Aβ）異常沉積在AD 的發(fā)病機制中起著核心作用，Aβ清除功能障礙是其主要原因［12］。近年來研究發(fā)現(xiàn)在人類和小鼠的外周系統(tǒng)中存在腦源性Aβ的生理代謝過程，高水平的Aβ可以從大腦流向外周并在外周分解，肝臟作為清除外周代謝物的最大器官，參與Aβ轉(zhuǎn)運及外周血液中Aβ清除過程并以此調(diào)節(jié)大腦中的Aβ水平［13-14］。NAFLD 與早期阿爾茨海默病病理之間可能存在關(guān)聯(lián)［15］，影響上述過程并參與AD發(fā)病。

1.1 NAFLD 影響大腦Aβ向外周轉(zhuǎn)運過程腦源性A β 主要與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（low-density lipoprotein receptor-related protein-1，LRP-1）結(jié)合后被轉(zhuǎn)運至外周［16］，LRP-1 是肝細(xì)胞吞噬Aβ的主要受體，AD患者肝臟中LRP-1的表達(dá)和肝臟中Aβ的攝取顯著降低，Aβ外周運輸和清除受損，加重腦Aβ沉積［17］。動物實驗表明，NAFLD可以導(dǎo)致大腦LRP-1 表達(dá)降低，損傷大腦Aβ向外周轉(zhuǎn)運功能，導(dǎo)致腦內(nèi)Aβ沉積，加速大腦Aβ斑塊形成［18］。

1.2 NAFLD 影響外周Aβ代謝外周Aβ在循環(huán)胰島素樣生長因子I（insulin-like growth factor I，IGF-I）及載脂蛋白E等多種分子的作用下［19］，通過肝細(xì)胞內(nèi)直接降解或通過調(diào)節(jié)肝介導(dǎo)的白蛋白水平和Aβ相關(guān)的脂質(zhì)代謝間接清除［8］。因此作為負(fù)責(zé)人體蛋白質(zhì)合成和代謝解毒的主要器官，健康的肝臟在Aβ外周代謝和降解中起重要作用［20-21］。NAFLD相關(guān)的肝功能損害可以直接影響肝臟Aβ清除功能。一項針對老年人的臨床研究表明，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與谷丙轉(zhuǎn)氨酶比值升高等是NAFLD 相關(guān)肝功能損害的指標(biāo)與Aβ沉積增加及認(rèn)知功能下降有關(guān)［22］。動物實驗證實與正常小鼠相比，高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD 小鼠循環(huán)IGF-I水平升高，外周Aβ分解效率下降［23］。NAFLD還會導(dǎo)致負(fù)責(zé)肝臟Aβ降解的胰島素降解酶表達(dá)減少，導(dǎo)致肝臟Aβ蓄積［24］。

1.3 NAFLD 影響Aβ由外周向大腦轉(zhuǎn)運過程循環(huán)中Aβ主要通過晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptors of advance glycation end products，RAGE）轉(zhuǎn)運回大腦，NAFLD 可以提高RAGE 表達(dá)水平［25］，介導(dǎo)外周Aβ向腦內(nèi)過度轉(zhuǎn)運并沉積于大腦，誘發(fā)AD 模型小鼠認(rèn)知障礙［26］。上述研究結(jié)果表明，NAFLD 通過影響Aβ 轉(zhuǎn)運和外周清除過程使外周Aβ清除失衡，導(dǎo)致Aβ循環(huán)水平升高和淀粉樣蛋白負(fù)擔(dān)加重，加速AD進(jìn)程。

2 神經(jīng)炎癥反應(yīng)

以小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活為核心病理機制的神經(jīng)炎性反應(yīng)在阿爾茨海默病中起重要作用［27-28］。NAFLD相關(guān)的炎癥通路激活后可誘導(dǎo)白細(xì)胞介素6（inter leukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素1β（inter leukin 1β，IL-1β）等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放［29］。隨著疾病進(jìn)展NAFLD 可誘發(fā)全身性的血管內(nèi)皮功能障礙，循環(huán)中炎性分子隨之進(jìn)入大腦［30］。NAFLD小鼠大腦中TNF-α mRNA表達(dá)比對照組小鼠高38%［31］，進(jìn)而誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥。KIM等［18］利用野生型和AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型證明，高脂飲食可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)基因小鼠中出現(xiàn)NAFLD和急性肝臟炎癥，隨后出現(xiàn)腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，恢復(fù)正常飲食后小鼠NAFLD 癥狀及神經(jīng)炎癥反應(yīng)同步減輕，提示NAFLD 動物肝臟癥狀嚴(yán)重程度與神經(jīng)炎癥具有相關(guān)性。

NAFLD相關(guān)的脂肪因子表達(dá)異常也可誘發(fā)神經(jīng)炎癥。脂載蛋白2（lipocalin 2，Lcn2）是一種促炎脂肪細(xì)胞因子，在高脂飲食喂養(yǎng)小鼠血清和肝臟中發(fā)現(xiàn)Lcn2 表達(dá)水平顯著升高［32］，可誘導(dǎo)高遷移率族蛋白1的釋放，進(jìn)一步激活toll樣受體4（TLR4）/ NF-κB信號通路，釋放IL-6 和IL-1β等多種促炎細(xì)胞因子，誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥［33］。髓系細(xì)胞2 中表達(dá)觸發(fā)受體（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活，減少Aβ斑塊沉積［34］，NAFLD 患者TREM2 表達(dá)水平明顯降低，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞免疫吞噬功能降低，增加AD發(fā)生風(fēng)險［35］。上述結(jié)果提示，盡管NAFLD相關(guān)的腦內(nèi)炎癥標(biāo)志物在腦脊液水平變化程度還未達(dá)到足以成為AD 生物學(xué)標(biāo)志物的程度，但NAFLD 誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥仍是誘發(fā)神經(jīng)退行性變并加速AD 的進(jìn)程的重要因素［36］。

3 腦灌注不足

NAFLD 與腦血流下降存在相關(guān)性［37］。NAFLD患者大腦中動脈搏動指數(shù)升高，其供血區(qū)域腦血流量降低［38］。在經(jīng)組織學(xué)證實的NAFLD患者中，即使調(diào)整了高密度脂蛋白、膽固醇、甘油三酯、血壓及體重指數(shù)等代謝綜合征變量和組織學(xué)嚴(yán)重程度，仍可觀察到在患者大腦后扣帶回皮質(zhì)及左半卵圓中心區(qū)域腦灌注下降，并且這種局部低灌注發(fā)生在代謝綜合征的其他肝外表現(xiàn)或動脈粥樣硬化危險因素出現(xiàn)之前，提示微血管功能病變是NAFLD誘發(fā)腦灌注下降的重要機制［39］。女性NAFLD 患者額葉中的腦氧血紅蛋白濃度下降，并與語言能力測試評分降低相關(guān)，提示NAFLD 患者大腦活動減少，并且與腦血容量減少有密切聯(lián)系［40］。

腦灌注不足與認(rèn)知能力下降和癡呆風(fēng)險增加相關(guān)［41］。動物及人群研究發(fā)現(xiàn)AD組腦灌注明顯下降［42-43］，提示微血管功能障礙引起腦血流量改變，并導(dǎo)致AD相關(guān)認(rèn)知障礙［44］。PIN?ON等［31］給予6月齡APP/PS1小鼠喂食高脂飲食18周以誘導(dǎo)NAFLD并利用7T核磁共振對小鼠腦灌注進(jìn)行定量檢測，喂食標(biāo)準(zhǔn)飲食的APP/PS1 小鼠腦灌注與野生型小鼠相比無明顯變化，而NAFLD 組小鼠腦灌注降低20%，且NAFLD 組小鼠認(rèn)知能力較標(biāo)準(zhǔn)飲食組明顯下降，提示NAFLD參與AD 早期腦灌注改變。NAFLD 相關(guān)的凝血因子含量異常［45］、血管內(nèi)皮功能障礙［46］及動脈粥樣硬化［47］均可能誘發(fā)腦微血管改變。微血管病變會影響局部血流并損傷神經(jīng)-血管耦合，可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成抑制，無氧糖酵解增加、神經(jīng)遞質(zhì)釋放異常和能量代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致血管周圍組織損傷及神經(jīng)元變性［48］。隨著病情進(jìn)展，當(dāng)血管容量平均減少16%～65%時，腦血管灌注明顯下降，從而誘發(fā)或加重Aβ沉積［49］。

4 胰島素抵抗

胰島素抵抗與NAFLD 關(guān)系密切。胰島素信號傳導(dǎo)異常導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積聚，并通過肝臟途徑改變游離脂肪酸降解，引發(fā)NAFLD發(fā)病并最終導(dǎo)致肝功能衰竭，因此胰島素抵抗是NAFLD進(jìn)展的重要標(biāo)志［50］。在患有NAFLD 的2 型糖尿病患者中，記憶力損害與胰島素抵抗程度顯著相關(guān)，預(yù)防早期胰島素抵抗有助于延緩患者認(rèn)知障礙進(jìn)展速度［51］，提示胰島素抵抗是影響NAFLD 患者認(rèn)知功能的重要因素。

GAGGINI等［52］發(fā)現(xiàn)，隨著疾病進(jìn)展NAFLD患者腦內(nèi)胰島素水平升高，誘導(dǎo)大腦胰島素抵抗。大腦胰島素抵抗是指神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)性降低［53］，由于胰島素受體存在于海馬、下丘腦和大腦皮層等多個大腦區(qū)域，胰島素通過調(diào)節(jié)長時程增強影響海馬突觸可塑性和記憶形成［54］，因此大腦胰島素抵抗可導(dǎo)致乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常、突觸重塑受損、記憶形成不良和認(rèn)知功能障礙［55］，被認(rèn)為是AD 發(fā)病和疾病進(jìn)展的重要病理機制。動物研究表明大腦胰島素抵抗可損傷胰島素信號通路信號傳遞過程，阻斷磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）等下游通路，阻礙了軸突發(fā)育、突觸形成及Aβ清除等多種生理功能［56］。大腦胰島素抵抗還影響糖原合成酶激酶-3的活性，導(dǎo)致tau蛋白過度磷酸化并沉積［57］。受損的胰島素信號通路、Aβ沉積和tau 蛋白代謝異常相互作用，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致AD 動物細(xì)胞功能障礙和神經(jīng)元死亡，加速AD病理進(jìn)展和認(rèn)知能力下降［58-59］。另一方面，改善NAFLD 導(dǎo)致的糖代謝功能障礙可以減輕NAFLD 動物認(rèn)知損傷，其機制可能與恢復(fù)海馬突觸可塑性有關(guān)［60］。上述研究表明，胰島素抵抗不僅是NAFLD與AD 共同的風(fēng)險因素［61］，還可能介導(dǎo)了NAFLD 與AD之間的聯(lián)系，調(diào)節(jié)胰島素抵抗可能同時降低NAFLD發(fā)展和AD進(jìn)展的風(fēng)險［62］。

5 結(jié)論與展望

目前AD尚缺乏有效的治療手段，因此預(yù)防和早期干預(yù)危險因素對于降低AD 發(fā)病風(fēng)險及減緩認(rèn)知障礙進(jìn)展速度極為重要。作為成年人最常見的慢性肝病，NAFLD 與AD 的相關(guān)性研究日益引起重視。但限于肝活檢尚無法在一般人群中推行，多數(shù)研究僅能依靠腹部彩超及CT結(jié)果進(jìn)行對NAFLD診斷，缺乏肝臟組織學(xué)評價，因此臨床研究證據(jù)強度不足。但未來隨著對NAFLD及AD共同病理機制研究的深入，有望從肝-腦軸角度對AD 的預(yù)防和治療形成新的突破。