造血干細胞移植病人服藥依從性及其影響因素研究進展

溫燕玲，楊靜雯

浙江大學醫學院附屬第一醫院，浙江 310003

造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）是目前治療惡性及非惡性難治性血液病的有效方法[1]，需要長期的藥物治療和臨床隨訪。其中，藥物治療方案復雜，不僅因為病人需要服用藥物的數量和類型多，而且還因為每種藥物的給藥時間不同和頻繁的藥物處方變化[2]。按時服藥對于避免感染和減少并發癥（如移植物抗宿主病疾病復發）的發生至關重要[3]。據統計，美國醫療系統每年因不遵醫囑用藥而造成的金錢浪費達3 000 億美元[4]。因此，HSCT 病人按醫囑服藥非常重要，歐洲COMMIT（Consensus on Managing Modifiable Risk in Transplantation）共識推薦將服藥依從性的測量作為移植隨訪病人的第五大生命體征[5]。現就HSCT 病人服藥性相關研究進行綜述，為提高HSCT 病人服藥依從性提供借鑒和指導。

1 服藥依從性定義

服藥依從性為病人按醫囑服藥的過程，是治療成功的關鍵因素，包括3 個階段：開始(第1 次服用處方藥物)、實施(在服用、時間和劑量方面，病人的實際劑量與處方的匹配程度)、堅持(從第1 次到最后1 次服用處方藥物的時間間隔)[6]。2003 年，世界衛生組織將服藥依從性描述為影響治療效果的決定性因素。Fine 等[7]將藥物不依從定義為：不遵醫囑用藥，并對該方案的預期效果產生不利影響。

2 HSCT 病人服藥依從性現狀

2.1 國外現狀

HSCT 后病人服藥依從性不容樂觀，在兒科和成人癌癥人群中，口服藥物的依從性一再被證明低于建議的80%～95%[2]。一項單中心研究表明54.6% 的HSCT 病人服藥依從性差[8]，有研究調查異基因造血干細胞病人出院3 個月后服藥依從性，發現51.0%病人非免疫抑制劑服藥依從性差，37.9%(58 例)免疫抑制劑服藥依從性差[9]。另一項調查性研究發現高達64.6% 的HSCT 病人在口服免疫抑制劑中存在問題[10]。在兒童和青少年群體中，患兒服藥依從率為52%～73%[11-12]。Pai 等[13]通過前瞻性的研究方法調查兒童HSCT 服藥依從性現狀發現，出院后1 個月服藥依從率為 63%，出院后6 個月服藥依從率為57%。多項研究表明，青少年服藥依從性較成年人差[14-15]，這可能與此階段青少年生理、心理及社會角色面臨諸多挑戰，如生長發育、社會身份轉變及婚戀交友等，影響其依從行為[16]。服藥依從性差會增加移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)的 發 生，Gresch 等[3]研究發現，在未發生GVHD 的病人中，只有15.6%的病人免疫抑制劑服藥依從性差，在輕度GVHD 病人中，66.7% 的病人服藥依從性差,重度GVHD 中88.9%的病人服藥依從性差。因此，要關注HSCT 病人服藥依從性，尤其是青少年群體。

2.2 國內現狀

目前，我國關于服藥依從性研究大多聚焦在慢性病病人（如高血壓、心血管疾病、糖尿病病人）中，免疫抑制劑服藥依從性聚焦的人群多為腎移植、肝移植術后病人。很少有學者關注HSCT 病人。姚梅珍[17]對HSCT 病人進行延續性護理干預，使用Morisky 服藥依從性量表測量HSCT 病人出院6 個月后的服藥依從性，發現延續性護理可以提高病人服藥依從性。因此，國內HSCT 病人服藥依從性亟需研究。

3 HSCT 病人服藥依從性評估工具

3.1 血藥濃度監測

血藥濃度監測通過監測血液中的藥物濃度，可以準確判斷病人的服藥情況。HSCT 病人監測的項目主要包括環孢素和他克莫司的濃度[18]。但也有學者認為一次血液或尿液水平的監測也可能不可靠[19-20]。最佳依從性的定義是免疫抑制劑的血清水平維持在治療目標范圍內:環孢素的谷濃度為200～300 ng/mL，他克莫司的谷濃度為5～15 ng/mL。但血藥濃度容易到一些因素影響，如藥物-藥物或食物-藥物相互作用，或者在預定的門診就診之前，依從性通常會立即改善。

3.2 電子監控法(electronic monitoring，EM)

電子監控法被認為是最可靠的評估藥物依從性的方法[9]。著名的藥物事件監測系統（Medication Event Monitoring System，MEMS)）有：1）MEMS 瓶蓋，記錄每次開瓶；2）MEMS 助手，這是一個滑塊，可以將單個藥物插入其中，并測量每次拿取藥物的日期和時間；3）MEMS 按鈕，每個病人每次服藥時必須按下的小裝置。這些監測系統可監測病人的服藥時間和服藥量，與其他方法相比更精確有效。Mcgrady 等[11]使用電子藥瓶調查青少年HSCT 病人服藥依從性現狀發現，參與者服用了73%的劑量，月平均治療依從率為40%～91%，并隨著時間的推移而下降；受試者表現出至少2次藥物中斷。然而，有學者認為EM 在日常護理中的可用性和可接受性值得進一步研究[21]。電子監控法在國外使用較多，國內應用較少。

3.3 問卷調查法

盡管上述方法在實驗研究中非常有效，但是許多不適用于臨床實踐。非直接測量法經濟方便，包括問卷調查、服藥日記、自我報告、訪談法等，是最簡單和最常用的方法。當采用匿名收集資料時，非直接測量法具有方便操作、經濟等優點，是目前應用最廣泛的方法，為研究者提供了一個了解病人服藥態度的機會[22]。

目前，國內外測量免疫抑制劑服藥依從性的問卷很多，一項系統評價[23]和COMMIT 推薦免疫抑制劑藥物依從性 Basel 評估量表（Basel Assessment of Adherence with Immunosuppressive Medication Scale，BAASIS)[5]

用于評估免疫抑制劑服藥依從情況是可靠和有效的，該量表包含 4 個條目，測量過去 4 周移植受者服藥依從性的 4 個方面，如未按時服藥、未按劑量服藥、漏服藥、未連續性服藥的情況。但由于該量表測量的時間段為病人過去4 周的服藥情況，HSCT 病人服用免疫抑制劑的服藥不依從行為較少發生，不利于捕捉病人的服藥不依從行為[18]。尚雅彬等[24]使用該量表研究肝移植病人的服藥依從性現狀并驗證其信效度，測得量表 Cronbach's α 系數為 0.697，重測信度為 0.964，其研究發現 57.6% 的病人服藥依從性差，其中 45.4% 存在不按時服藥現象。COMMIT 推薦的其他移植病人服藥依從性評估工具有：免疫抑制劑治療依從性測評工具（Immunosuppressant Therapy Adherence Instrument，ITAI）和簡化依從性用藥問卷(Simplified Medication Adherence Questionnaire，SMAQ)。

每種藥物依從性評估方法都有優點和局限性，多種方法相結合可以相互取長補短，提高評價的準確性。目前，最常用的是問卷調查法和電子監測法或與血藥濃度監測法相結合。Schafer-Keller 等[25]研究表明與電子監測相比，測量方法的組合、問卷調查和臨床醫生的判斷產生了較高的敏感度。Gustavsen 等[26]證實，測量方法的組合和BAASIS 對腎移植隨訪中的不依從評估是最經濟可行的。Whalley 等[27]提出服藥依從性的測量需考慮以下因素：服藥依從性的階段(開始、實施和/或停止)、使用背景（臨床實驗、常規護理）、目的（觀察性或干預性）、目標數據的可靠性或豐富性、病人的喜好和測量方法的實用性。不過，隨著新方法的發展和改進，需要定期進行進一步的研究，以確定最佳的組合。

4 HSCT 病人服藥依從性的影響因素

4.1 自身原因

4.1.1 年齡

目前，國內外多項研究結果均顯示病人年齡與服藥依從性密切相關，但結論不統一。Lehrer 等[9]對33例HSCT 病人使用問卷測量法分析服藥依從性發現，唯一與藥物依從性顯著相關的社會人口學特征是年齡（P＝0.03），藥物依從率隨病人年齡的增加而顯著增加（P＜0.05），年輕病人的依從性較老年病人差。Ice 等[8]研究表明只有年齡是藥物依從性不佳的預測因素，年輕病人服藥依從性差。Mumby 等[28]通過一項回顧性研究發現，病人服藥依從性與年齡相關性無統計學意義。王莎莎等[29]調查腎移植病人服藥依從性發現依從性，與年齡相關性無統計學意義。

4.1.2 性別

對于性別因素與服藥依從性的關系存在爭議。Mumby 等[28]對121 例HSCT 病人回顧性調查研究發現男性的服藥依從性較女性低，可能因為男性從事更危險的健康行為和持有更危險的健康信念[30]，這可能會導致較差的依從性。Belaiche 等[31]的一項多中心橫斷面調查表明性別與服藥依從性間無明顯聯系（P＞0.05）。章琳等[32]對肝移植病人服藥依從性進行研究發現，性別對服藥依從性的影響無統計學意義。

4.2 藥物相關因素

Ice 等[8]的單中心橫斷面研究中發現，藥物的價格和服藥頻次與服藥依從性呈正相關，即藥物價格越貴,依從性越差；服藥頻次越多，尤其是免疫抑制劑，病人依從性會大大降低。Belaiche 等[33]的研究也表明服藥間隔時間越頻繁，服藥次數越多，藥物依從性越差。有研究表明，多藥聯合使用、頻繁更改調整用藥、藥物的副作用可導致服藥不依從[32]。

4.3 其他影響因素

Coleman 等[33]通過半結構訪談發現，治療的長期性和困難的護理過渡被認為是服藥依從性的主要障礙，認識到藥物治療的好處和家長的參與是促進因素。Charra 等[34]研究發現病人藥物相關知識缺乏、焦慮和抑郁評分高會導致病人服藥依從性差。國內的一項對肝移植病人服藥依從性研究中發現婚姻狀況和服藥提醒方式會影響病人的服藥依從性[32]。

縱觀國內外文獻發現多種因素會影響病人的服藥依從性，國外相關研究的影響因素更全面、具體，國內相關研究的服藥依從性影響因素有許多未涉及，如藥物副作用、服藥頻次、頻繁的醫囑更改、焦慮、抑郁等方面。

5 小結

HSCT 病人服藥依從性較低，直接影響病人的治療效果，可導致并發癥增多，死亡率提高，反復再入院，進一步加重經濟負擔。有研究認為移植后服藥依從性的評估應成為移植后護理的常規組成部分[22]。因此，使用合適的工具定期評估HSCT 后病人的服藥依從性至關重要，可以根據服藥依從性的階段進行分段測評，能更好地找到依從性差的原因，從而進行更有針對性的干預，從而提高病人的服藥依從性，減少并發癥的發生。