基于生物信息學分析人TXNDC12基因在肝細胞癌的預后價值和作用機制

楊彩婷　姜慧杰　王雨晴　來明名　陳艷　劉永新　王曉旋

【摘要】目的探討人硫氧還原蛋白結構域蛋白12（thioredoxin domain-containing 12，TXNDC12）基因在肝細胞癌中的表達情況、臨床價值以及TXNDC12參與肝細胞癌發生、發展的機制。方法基于TIMER2.0和GEPIA數據庫分析TXNDC12在肝細胞癌組織和正常組織的表達差異；選用GEPIA數據庫、TCGA數據庫分析TXNDC12表達與肝細胞癌患者病理分期和生存預后的關系；選用Linked Omics數據庫分析TXNDC12在 TCGA-LIHC 中共表達基因；進一步探究TXNDC12在肝細胞癌中發生、發展的上游調控機制，分析TCGA-LIHC中TXNDC12的甲基化探針與基因表達水平和患者臨床預后的相關性。再選用TCGA-LIHC分析TXNDC12與免疫細胞的相關性。結果生物信息學分析表明TXNDC12在肝細胞癌組織中的表達顯著高于正常組織。隨著腫瘤分期的進展，TXNDC12的表達量明顯升高，在肝細胞癌患者中TXNDC12高表達患者總體生存期明顯低于低表達患者，且預后模型具有顯著的預測效果。與TXNDC12正相關的差異性表達基因有PPIH、MAGOH和BTF3L4等，與TXNDC12負相關的差異性表達基因有IRF6、LOC100130093和GPR17等。在肝細胞癌中，TXNDC12的高表達可能與TXNDC12基因啟動子區內的甲基化水平低相關，TXNDC12的表達與腫瘤的免疫細胞浸潤有關。結論TXNDC12可作為肝細胞癌預后不良的標志物，TXNDC12在肝細胞癌中的高表達與甲基化有關，并且其可能通過免疫細胞浸潤調控肝細胞癌的發生與發展。

【關鍵詞】硫氧還原蛋白結構域蛋白12；肝細胞癌；預后標志物；甲基化；免疫浸潤

中圖分類號：R735.7文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.08.003

Analysis of prognostic value and mechanism of human TXNDC12 gene

in hepatocellular carcinoma based on bioinformatics

YANG Caiting1， JIANG Huijie1， 2， WANG Yuqing1，

LAI Mingming CHEN Yan LIU Yongxin WANG Xiaoxuan

（1. School of Basic Medicine， Dali University， Dali 671000， Yunnan， China; 2. Department of Pathology of Shenshan

Center， Sun Yat-sen Memorial Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510120， Guangdong， China）

【Abstract】ObjectiveTo explore the expression and clinical value of human thioredoxin domain-containing 12 （TXNDC12） in hepatocellular carcinoma， and the mechanism of TXNDC12 involved in the occurrence and development of hepatocellular carcinoma. MethodsThe expression difference of TXNDC12 in hepatocellular carcinoma tissues and normal tissues were analyzed based on TIMER2.0 and GEPIA database; GEPIA database and TCGA database were used to analyze relationship between TXNDC12 expression and pathological staging and survival prognosis of patients with hepatocellular carcinoma; Linked Omics database was used to analyze TXNDC12 co-expressed genes in TCGA-LIHC; the upstream regulatory mechanism of TXNDC12 in the occurrence and development of hepatocellular carcinoma was further explored， and correlation between TXNDC12 methylation probe and gene expression level in TCGA-LIHC and clinical prognosis of patients was analyzed. In addition， TCGA-LIHC was used to analyze correlation between TXNDC12 and immune cells. ResultsBioinformatics analysis showed that the expression of TXNDC12 in hepatocellular carcinoma tissues was significantly higher than that in normal tissues. With the progression of tumor staging， the expression of TXNDC12 significantly increased. Among patients with hepatocellular carcinoma， the overall survivals of patients with high TXNDC12 expressions were significantly lower than those of patients with low expressions， and prognosis model had significant predictive effect. Differentially expressed genes positively related to TXNDC12 included PPIH， MAGOH and BTF3L4， etc， and? differentially expressed genes negatively related to TXNDC12 included IRF6， LOC100130093 and GPR17， etc. In hepatocellular carcinoma， the high expression of TXNDC12 might be associated with low methylation level within the promoter region of the TXNDC12 gene， and TXNDC12 expression was associated with immune cell infiltration of the tumor. ConclusionTXNDC12 can be used as a poor prognostic marker of hepatocellular carcinoma. The high expression of TXNDC12 in hepatocellular carcinoma is related to methylation， and it may regulate the occurrence and development of hepatocellular carcinoma through immune cell infiltration.

【Key words】thioredoxin domain-containing 12 （TXNDC12）; hepatocellular carcinoma; prognostic markers; methylation; immune infiltration

肝癌是我國病死率居于第二位的惡性腫瘤，發病率和病死率隨年齡增加而不斷上升，已成為威脅人類生命健康的最主要的惡性腫瘤之一［1-2］。其中肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是肝癌的主要組織學亞型，約占原發性肝癌的90%。肝細胞癌的主要病因包括乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、吸煙、飲酒及黃曲霉素B1感染等［3-9］。隨著醫療技術的發展，手術、放化療等治療方式不斷提高，肝細胞癌的發展得到一定程度的控制，但總體效果仍不理想［10］。因此，研究肝細胞癌的分子機制、靶向治療肝細胞癌對于評估患病風險，指導臨床治療和提高患者遠期生存率具有重要意義。

人硫氧還原蛋白結構域蛋白12（thioredoxin domain-containing 12，TXNDC12），又稱作ERp16、ERp18或hTLP19，是蛋白質二硫鍵異構酶（PDI）家族的一個成員，蛋白質二硫鍵異構酶家族蛋白被證實在致癌過程中發揮著重要作用［11-14］。目前，TXNDC12已被證實可以通過促進細胞生長、遷移和侵襲來促進人胃癌的發展［15］。在肺腺癌患者中，TXNDC12的表達可能與患者的生存預后相關［16］。此外，在Hela細胞中，TXNDC12的表達可以抑制布雷非德菌素A、衣霉素和二硫蘇糖醇誘導的細胞凋亡［17］，TXNDC12可作為判斷膠質瘤病理分級的分子標志物，且與膠質瘤預后不良相關［18］。近年來，已有研究報道TXNDC12與肝癌之間的關系，但基于生物信息學分析TXNDC12在肝細胞癌預后價值和作用機制仍較為空白。因此，本研究通過生物信息學方法分析TXNDC12在肝細胞癌中的表達、預后關系，并探討其調控肝細胞癌的可能機制，為肝細胞癌的臨床診治和預后提供新思路。

1資料與方法

1.1數據獲取和篩選選用UCSC Xena（https：//xena.ucsc.edu/）數據庫下載TCGA數據庫包含的樣本相關數據，其中包括：肝細胞癌（LIHC）RNA-seq的FPKM表達數據，Illumina Human Methylation 450 甲基化數據以及生存數據；選用TIMER2.0數據庫、GEPIA數據庫分析TXNDC12在肝細胞癌組織和正常組織的表達情況；通過GEPIA數據庫分析TXNDC12表達水平與肝細胞癌患者臨床病理特征的關系；選用Linked Omics數據庫篩選共表達基因。

1.2分析TXNDC12在肝細胞癌和正常組織中的表達差異選用TIMER2.0（http：//timer.cistrome.org/）數據庫Exploration模塊Gene-DE檢索 TXNDC12基因在TCGA數據庫中所有腫瘤組織和正常組織中的表達情況。利用GEPIA（http：//gepia.cancer-pku.cn/）數據庫進一步驗證TXNDC12在TCGA-GTEx-LIHC中的表達。設定篩選條件如下：|Log2FC| Cutoff：1，p-value Cutoff：0.05，LIHC，Match TCGA normal and GTEx data，得到369 例肝細胞癌組織樣品和160例正常組織樣品進行表達差異分析。

1.3TXNDC12的表達與肝細胞癌患者病理分期和預后相關性分析通過GEPIA數據庫分析TXNDC12的表達與LIHC患者臨床病理分期和總體生存期的相關性。首先，選用Expression DIY-StagePlot模塊，通過logistic 回歸分析TXNDC12的表達與肝細胞癌患者臨床分期的相關性。選用Survival Plots模塊，根據TXNDC12表達量的中位數，將肝細胞癌患者分為高表達組與低表達組，通過 CoxPH 模型，計算危險比（HR）和P值，繪制總體生存期（overall survival，OS）曲線。采用R（v3.5.3）軟件讀取TCGA數據庫中肝細胞癌樣本的基因表達數據及臨床數據，運用“survival”包、“survminer”包以及“timeROC”包分別繪制總體生存曲線、ROC曲線以及COX回歸分析森林圖。

1.4肝細胞癌中與TXNDC12共表達基因的篩選登錄Linked Omics（http：//www.linkedomics.org/login.php）數據庫，設置過濾條件為：TCGA LIHC，Date Type：RNA seq，Statistical Method：Spearman Correlation test，可得到與TXNDC12表達呈正、負相關排名前50的基因。

1.5TXNDC12啟動子區甲基化水平與基因表達水平和肝細胞癌患者總體生存期的分析通過UCSC Xena數據庫下載Illumina Human Methylation 450 甲基化數據以及生存數據，采用R（v3.5.3）軟件的“plyr”包和“ggpubr”包篩選出TXNDC12啟動子區甲基化β值最高的11個探針，并繪制柱狀圖。接下來，采用R（v3.5.3）軟件的“ggplot2”包、“ggpubr”包、“survival”包以及“survminer”包對甲基化β值最高的11個探針與基因表達水平和肝細胞癌患者總體生存期的相關性進行分析。

1.6肝細胞癌中TXNDC12與免疫細胞的相關性分析為了探究TXNDC12與肝細胞癌腫瘤微環境中腫瘤浸潤免疫細胞（tumor-infiltrating immune cells， TIICs）的關系，通過CIBERSORT分析工具分析TIICs在TCGA數據庫中肝細胞癌TXNDC12高表達組和低表達組的表達差異，以小提琴圖顯示，并采用R（v3.5.3）軟件的“ggplot2”“ggpubr”“ggExtra”包分析TIICs與TXNDC12表達水平的相關性。

2結果

2.1TXNDC12在腫瘤中的表達水平選用TIMER2.0數據庫分析人TXNDC12基因在TCGA數據庫39種腫瘤中的表達情況，結果如圖1A所示，TXNDC12在18種腫瘤組織和正常組織中存在差異表達，其中在乳腺癌、肝細胞癌以及肺細胞癌等腫瘤中顯著高表達。在371例肝細胞癌組織中TXNDC12表達水平顯著高于50例正常組織，差異有統計學意義（P＜0.001）。基于GEPIA數據庫進一步驗證TXNDC12在TCGA-GTEx 369例肝細胞癌組織和160例正常組織中的表達情況，結果如圖1B所示，TXNDC12在LIHC中的表達量顯著高于正常組織，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2TXNDC12表達與肝細胞癌患者臨床病理特征和生存預后的關系為了探究TXNDC12表達水平與肝細胞癌患者臨床病理特征的關系，我們選用GEPIA數據庫分析TXNDC12與肝細胞癌患者腫瘤分期的關系，結果如圖2A所示，隨著腫瘤分期的進展，TXNDC12的表達量明顯升高，差異有統計學意義［F=4.85，Pr（＞F）=0.00257］。接下來，通過GEPIA數據庫得到各182例TXNDC12高表達與低表達患者的OS曲線。結果如圖2B所示，在肝癌患者中TXNDC12高表達患者總體生存期明顯低于低表達患者［logrank P=0.0041，HR（high）=1.7，P（HR）=0.0045］。根據TXNDC12表達量將TCGA數據庫中肝細胞癌患者分為高、低表達兩組，繪制肝細胞癌患者的總體生存期曲線。結果如圖2C所示，在TCGA數據庫中TXNDC12的表達量與肝細胞癌患者的總體生存期顯著相關，高表達TXNDC12患者的總體生存期顯著低于低表達患者（P＜0.05） 。我們再根據TCGA肝細胞癌樣本繪制ROC曲線，其橫坐標代表假陽性率，縱坐標代表真陽性率，結果如圖2D所示，其1年、3年和5年的AUC值分別為0.630、0.620和0.637，說明通過TXNDC12的表達對患者預后水平的預測具有較強的準確性，其5年預測水平準確性最高。進一步對影響肝細胞癌患者預后的因素進行單因素和多因素Cox分析，單因素 Cox分析結果如圖2E所示，患者腫瘤分級和TXNDC12表達水平均可能影響肝細胞癌患者的預后（P＜0.001）。并將上述臨床指標納入多因素回歸分析，結果如圖2F所示，患者腫瘤分級和TXNDC12高表達是影響肝細胞癌患者預后的獨立危險因素（P＜0.01）。以上結果提示TXNDC12表達量的增加可能導致肝細胞癌患者的不良預后。

2.3TXNDC12在肝細胞癌中的共表達基因篩選為進一步探究TXNDC12基因參與肝細胞癌進程的潛在機制。我們選用Linked Omics數據庫，篩選出與該基因具有正負相關性的50個共表達基因，并以可視化熱圖形式展示。結果表明：PPIH、MAGOH和BTF3L4等基因與TXNDC12基因表達呈正相關程度自上而下依次排列（圖3A）；而IRF6、LOC100130093和GPR17等基因與TXNDC12基因表達呈負相關程度自上而下依次排列（圖3B）。

2.4TXNDC12啟動子區甲基化水平與基因表達相關性的分析采用R（v3.5.3）軟件的“ggpubr”和“plyr”包對Illumina Human Methylation 450 甲基化芯片數據進行分析，鑒定出肝細胞癌TXNDC12基因啟動子區內的甲基化位點。結果如圖4所示，橫坐標代表甲基化位點，縱坐標代表甲基化程度的β值。在肝細胞癌中，TXNDC12基因啟動子區內共有11個位點，分別是cg20125159、cg11666690、cg09178844、cg04349311、cg27168976、cg1056592、cg10887547、cg25745713、cg26010095、cg05794325、cg00463885，這些位點甲基化水平的β值均小于0.2，處于完全未甲基化。接下來，我們進一步分析在肝細胞癌內，TXNDC12基因啟動子區甲基化位點與TXNDC12基因表達的相關性，結果如圖5A-K所示，橫坐標代表基因的甲基化水平，縱坐標代表基因的表達水平，在篩選出的11個探針中，cg09178844（R=-0.24，P=3e-06）、cg04349311（R=-0.14，P=0.0079）、cg1056592（R=-0.11，P=0.036）、cg25745713（R=-0.13，P=0.012）、cg26010095（R=-0.15，P=0.0044）、cg05794325（R=-0.17，P=7e-04）探針的甲基化β值和TXNDC12表達水平呈負相關。

2.5TXNDC12基因啟動子區甲基化位點與肝細胞癌患者生存預后的關系為了探究TXNDC12基因啟動子區內的甲基化位點是否參與肝細胞癌的調控，我們對TXNDC12啟動子區內的甲基化位點進行生存預后分析。根據TXNDC12甲基化位點表達量將TCGA數據庫中肝細胞癌患者分為高、低表達兩組，繪制肝細胞癌患者的總體生存期曲線。結果如圖6A-K所示，在TCGA數據庫的肝細胞癌患者中cg09178844、cg04349311、cg10887547、cg25745713、cg26010095甲基化位點與總體生存期顯著相關，其中高表達cg10887547患者的總體生存期顯著低于低表達患者，而高表達cg09178844、cg04349311、cg25745713、cg26010095患者總體生存期顯著高于低表達患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.6TXNDC12的表達與免疫細胞浸潤的關系為了進一步探究TXNDC12可能調控肝細胞癌發生的機制，我們根據TXNDC12在TCGA數據庫肝細胞癌患者中的表達量將患者分為高、低表達兩組，然后對高、低表達兩組中的免疫細胞表達水平進行比較。結果如圖7所示，幼稚B細胞、記憶B細胞、被激活的CD4記憶T細胞、濾泡輔助性T細胞、M0型巨噬細胞在TXNDC12高、低TXNDC12表達組內差異有統計學意義（P＜0.05）。為了進一步驗證TXNDC12與免疫細胞的相關性，我們將TXNDC12與免疫細胞之間的表達量進行分析。結果如圖8A-G所示，TXNDC12基因的表達水平與記憶B細胞、M0巨噬細胞、被激活的CD4記憶T細胞、濾泡輔助性T細胞呈正相關（P＜0.05）；TXNDC12與幼稚B細胞、靜息肥大細胞以及靜息記憶CD4 T細胞呈負相關（P＜0.05）。以上結果表明TXNDC12可能通過影響免疫細胞來調控肝細胞癌的發生發展。

3討論

肝細胞癌是我國發病率和病死率最高的腫瘤之一，也是威脅全球人類生命健康的重大危險因素。因此，篩選出新的肝細胞癌預后標志物對降低患者病死率，改善預后和實現個體化靶向治療具有重要的意義。TXNDC12屬于PDI的重要成員，目前已有報道表明，PDI家族成員在癌癥的發生發展過程中扮演重要角色，TXNDC5可以作為一種重要的應激存活因子來維持缺氧條件下CRC細胞的腫瘤發生［19］，ERp5在淋巴結微環境中呈現高表達，通過阻斷霍奇金淋巴瘤中的NKG2D配體識別來促進免疫逃逸［20］。而TXNDC12作為β-連環蛋白上游的一個新的調控因子，可能通過EMT參與肝細胞癌的轉移［11］。然而，基于生物信息學對TXNDC12在肝細胞癌中發生發展的報道，目前仍較為空白。

因此，本研究通過生物信息學對肝細胞癌的多個數據庫數據進行分析。基于TIMER2.0數據庫，分析TXNDC12在TCGA數據庫中多種腫瘤的表達情況，結果顯示TXNDC12在TCGA 數據庫中18種腫瘤中均高表達，在肝細胞癌中的表達具有極顯著的統計學意義。基于GEPIA數據庫進一步驗證TXNDC12在肝細胞癌中的表達，TXNDC12在肝細胞癌中的表達量顯著高于正常組織，與 TIMER2.0 數據相符。基于 GEPIA數據庫和TCGA數據庫分析TXNDC12表達與肝細胞癌患者病理分期及生存預后的相關性，顯示TXNDC12隨著腫瘤分期的進展表現為升高趨勢，此外，TXNDC12高表達患者總體生存率顯著低于TXNDC12低表達患者，TXNDC12可作為判斷 LIHC 生存預后的指標。為了進一步探究TXNDC12在肝細胞癌發生發展中的下游調控機制。我們選用LinkedOmics 數據庫分析TXNDC12在 TCGA-LIHC 表達的互作基因，顯示與TXNDC12存在互作的差異性表達基因有PPIH、MAGOH和BTF3L4 等，可為TXNDC12調控肝細胞癌的分子機制的進一步研究奠定基礎。接下來，為了探究TXNDC12在肝細胞癌中高表達的上游機制，我們對TCGA數據庫肝細胞癌中TXNDC12的甲基化探針進行分析發現，cg09178844、cg04349311、cg1056592、cg25745713、cg26010095、cg05794325這幾個位點的甲基化水平與TXNDC12表達水平呈負相關，其中cg09178844、cg04349311、cg25745713、cg26010095與肝細胞癌患者總體生存期顯著相關。目前暫未有文獻報道TXNDC12的表達是如何被調控，而它的家族成員：m6A甲基轉移酶METTL3通過介導TXNDC5甲基化促進原發性肢端黑色素瘤的進展［21］；TXNDC11基因高甲基化患者的預后優于低甲基化患者［22］，而TXNDC12的表達是否受到甲基化水平的調控仍需做實驗加以驗證。最后，我們對肝細胞癌中TXNDC12與免疫細胞進行相關性分析發現，TXNDC12高、低表達組中幼稚B細胞、記憶B細胞、被激活的CD4記憶T細胞、濾泡輔助性T細胞、M0型巨噬細胞存在顯著差異。此外，TXNDC12與記憶B細胞、M0巨噬細胞、被激活的CD4記憶T細胞、濾泡輔助性T細胞、幼稚B細胞、靜息肥大細胞以及靜息記憶CD4 T細胞呈顯著相關。提示調控腫瘤免疫反應相關通路可能是TXNDC12促進肝細胞癌進展的重要機制之一，可能與肝細胞癌顯著的免疫炎癥驅動有關。TXNDC12在免疫調控中的具體作用，以及是否能夠作為免疫治療的生物標志物或聯合治療靶點有待進一步研究。

綜上所述，TXNDC12在肝細胞癌中呈高表達，可作為肝細胞癌預后不良的標志物之一，并且為肝細胞癌的個體化診療提供新的治療方向。參考文獻［1］ CAO W，CHEN H D，YU Y W，et al.Changing profiles of cancer burden worldwide and in China：a secondary analysis of the global cancer statistics 2020［J］.Chin Med J，2021，134（7）：783-791.

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（收稿日期：2023-01-10修回日期：2023-03-21）

（編輯：梁明佩）