胸腔熱灌注化療聯合經皮穴位電刺激治療惡性胸腔積液的臨床觀察

付文韜 王 婧 蔡 婉 吳瑤瑤 池 浩 葛 文

（上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 201203）

惡性胸腔積液是晚期肺癌患者最常見的并發癥之一，多為腫瘤轉移、復發或進展侵及胸膜，同時阻塞淋巴管道，破壞胸液平衡機制的結果。惡性胸腔積液的出現提示患者預后不良，即使微量的胸腔積液，患者的生存期也遠低于無胸腔積液的患者［1］。惡性胸腔積液可引起呼吸循環功能障礙，導致呼吸困難，嚴重影響患者的預后和生存質量［2］。胸腔熱灌注化療治療惡性胸腔積液療效顯著，具有操作簡單、安全、有效、不良反應小、患者依從性好等特點［3］，為目前惡性胸腔積液常用治療方案，但胸腔熱灌注化療仍不可避免會帶來一系列的副作用，包括術后急性肺損傷、心功能不全、化療藥物引起的消化道反應、白細胞減少癥和發熱等副反應。因此，如何在胸腔熱灌注化療發揮療效的同時，盡可能地減少和減輕副反應，進一步提高患者的預后和生存質量一直是臨床胸外科的重要命題。

經皮穴位電刺激（TEAS）是一種經皮神經電刺激與針灸穴位療法結合的新型治療方法，我院胸心血管外科運用改良胸腔熱灌注化療術至今已有20 余年，通過對200 多位晚期肺癌惡性胸水患者的治療，有效率達到90%以上，且安全性高，極大地改善了患者的生活質量，延長了生存時間［4］。近年來，本課題組致力于將TEAS 運用于惡性胸腔熱灌注化療圍術期，本實驗旨在評價其臨床療效，評估TEAS 改善惡性胸腔積液患者癥狀，提高免疫、減少炎癥因子釋放，保護肺功能的作用。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫診斷標準參照《惡性胸腔積液診斷與治療專家識》［5］和惡性胸腔積液量的判定標準［6］制定。納入標準：符合胸腔熱灌注化療治療適應證（非小細胞肺癌伴發的癌性胸水；胸膜有彌漫性癌轉移；術后復發轉移）的惡性胸腔積液且首次接受經皮穴位電刺激治療；年齡20～70 周歲，男女不限；美國麻醉醫師協會（ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級；1個月內未接受化療、放療及胸腔灌藥；自愿受試，并簽署知情同意書；預計生存期大于3 個月。排除標準：有嚴重心、肝、腎功能障礙或者其他嚴重的全身性疾病者；合并嚴重凝血功能障礙者或有出血傾向者；有智力障礙或者精神疾病者；孕婦、哺乳期婦女；因心臟傳導系統異常或其他原因心臟植入臨時或者永久性起搏器者；確診癲癇或既往有發作者；對經穴循行經線進行過手術者；經穴局部有皮膚感染者；有上肢或者下肢神經損傷者；近4 周內參加過其他臨床試驗者。

1.2 臨床資料 選取2020 年3 月至2022 年12 月上海中醫藥大學附屬曙光醫院胸心血管外科住院診斷為惡性胸腔積液行胸腔熱灌注化療患者，共納入67 例。按隨機數字表法分為治療組與對照組。治療組34 例，對照組33 例，治療組脫落2 例，對照組脫落1 例，最終入組兩組各為32 例。兩組性別、年齡、病程、胸腔積液情況基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本項目通過上海中醫藥大學附屬曙光醫院倫理委員會審查（2021-931-06-01）。

表1 兩組基線資料比較

1.3 治療方法 治療組采用TEAS 聯合胸腔熱灌注化療。1）患者常規進行胸腔熱灌注化療，取健側臥位，行全麻下兩孔（觀察孔+操作孔）胸腔鏡手術：吸盡胸水后分別置入胸引管接循環管路出入端（下進上出），足量含化療藥物（順鉑80 mg+5-FU 1.0）的生理鹽水經熱灌注治療儀加熱后由入路進入胸腔進行體外循環，同時保持胸腔溫度內穩定在40～43 ℃進行熱化療循環治療，每次胸腔熱灌注化療治療時間為30～60 min。2）TEAS 誘導30 min 后，進行胸腔熱灌注化療，術中維持TEAS 刺激。術后48 h 內繼續行TEAS 治療，術前、中取穴：內關、合谷、支溝、后溪，均取雙側。選用韓氏穴位神經刺激儀，調疏密波型，頻率2/100 Hz，穴位覆蓋貼片，連接電極（同側同極），電流強度以患者耐受為度，持續TEAS 刺激直至胸腔熱灌注化療結束。術后取穴：尺澤、外關、陽陵泉、太沖、太溪、沖陽，均取雙側。選用韓氏穴位神經刺激儀，調疏密波型，頻率2/100 Hz，穴位覆蓋貼片，連接電極（同側同極），電流強度以患者耐受為度，予TEAS 刺激，每隔12 h 刺激30 min，共2 d。對照組單純胸腔熱灌注化療患者常規進行胸腔熱灌注化療。

1.4 觀察指標 1）胸腔積液療效評價：根據WHO 癌性滲出液療效評價標準［7］進行評價。2）中醫癥狀療效評估：參照《中藥新藥臨床指導原則》［8］中的相關標準，對治療前后（術前及治療后7 d）惡性胸腔積液癥狀進行積分量化。3）免疫指標：采用流式細胞術檢測，比較治療前后（術前及治療后7 d）患者外周血中T 細胞亞群CD4+/CD8+，NK 細胞水平。采用ELISA 法檢測治療前后（術前及治療后7 d）患者外周血中白細胞介素-6（IL-6）水平。4）心電監護儀測量患者治療前后（術前及治療后7 d）臥床靜息、非吸氧狀態下的脈搏血氧飽和度（SPO2）。5）比較治療前后（術前及治療后7 d）患者外周血白細胞計數變化，根據白細胞計數值來評價治療對造血系統的抑制作用。具體為白細胞計數（×109/L）：0 度≥4.0。Ⅰ度：3.0～3.9。Ⅱ度：2.0～2.9。Ⅲ度：1.0～1.9。Ⅳ度：＜1.0。

1.5 統計學處理 應用SPSS24.0 統計軟件。計量資料以（±s）表示，組間和組內比較均采用t檢驗。計數資料和等級資料均采用頻數（構成比/率）進行描述，計數資料組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用非參數檢驗。所有檢驗均采用雙側檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組胸腔積液療效比較 見表2。治療組與對照組胸腔積液療效比較，治療組療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組胸腔積液療效比較（n）

2.2 兩組中醫癥狀療效比較 見表3。治療組與對照組中醫癥狀療效比較，治療組療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 兩組中醫癥狀療效比較（n）

2.3 兩組治療前后免疫指標比較 見表4。治療后兩組各項免疫指標均比治療前改善（P＜0.05）；兩組比較，治療組改善情況優于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后免疫指標比較（±s）

表4 兩組治療前后免疫指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，△P ＜0.05。

組 別治療組（n=32）對照組（n=32）時間術前術后7 d術前術后7 d NK（μL）56.35±7.24 149.74±15.97*△54.53±6.48 112.66±25.11*CD4+/CD8+（%）2.10±0.39 1.50±0.34*△2.14±0.45 1.19±0.48*IL-6（ng/L）3.96±1.56 32.00±3.11*△4.11±0.94 41.08±2.18*SPO2（%）92.53±2.17 96.63±1.93*△91.22±1.79 93.91±1.86*

2.4 兩組外周血白細胞抑制程度 見表5。治療后，治療組與對照組外周血白細胞抑制程度比較，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。

表5 兩組外周血白細胞抑制程度比較［n（%）］

2.5 安全性評價 干預過程中，對谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、心電圖進行觀察，兩組患者均未出現明顯不良反應或并發癥。

3 結 論

近年的研究顯示，惡性胸腔積液形成機制由傳統的淋巴回流阻塞的單因素轉向多因素協同作用，包括胸膜微環境中的淋巴系統細胞與腫瘤細胞的相互作用，導致炎癥的發生，炎癥微環境的改變是胸腔積液發生發展的基本病理機制之一［9］。T 淋巴細胞亞群是細胞免疫的主要組成部分，CD4+能誘導細胞毒T 細胞生成，輔助其他免疫細胞更好地發揮功能，其數量減少提示機體免疫功能下降［10］；CD8+在免疫反應中起負向調節作用，故CD4+/CD8+可反映機體免疫功能狀態，其數值下降程度與疾病的嚴重程度、預后均密切相關［11］。NK 細胞的免疫功能受到抑制被認為是惡性腫瘤發生的可能機制，NK 細胞活性低下，提示預后不良［12-13］。免疫細胞可以分泌一系列細胞因子，如IL-6、巨噬細胞趨化因子、骨橋蛋白等［14］，其中IL-6 是肺癌發生發展的關鍵因子，促進惡性胸腔積液的形成［15］，且IL-6水平升高亦是手術創傷致肺損傷的標志因子［16］，故可認為調節CD4+/CD8+、NK、IL-6 在惡性胸腔積液的胸腔熱灌注化療中有重要意義。

TEAS 作為針刺相關技術具有減輕急性肺損傷程度，促進損傷肺組織修復的作用［17］，肺組織損傷的修復程度對呼吸功能恢復有重要影響，其原因在于肺泡功能恢復將直接影響有效通氣肺組織的數量［18-20］，且由肺損傷產生的炎性因子和組織滲出液會極大影響正常的肺泡內氣體交換，因此肺組織的修復對恢復肺功能是有益的。TEAS 減輕肺損傷的機制可能為促進和增加肺循環血液供應，減少肺損傷產生的炎性介質和組織滲出，從而起到增加氧合及氣體交換的作用［21］。

本試驗將TEAS 治療引入惡性胸腔積液的胸腔熱灌注化療的圍術期中，結果顯示TEAS 聯合胸腔熱灌注化療治療惡性胸水可通過逆轉CD4+/CD8+降低趨勢，升高NK 細胞，減低IL-6 實現免疫調節減輕炎癥因子釋放，并可改善患者的胸腔積液、中醫臨床癥狀療效，提高血氧飽和度，保護肺功能，無明顯副反應及心肝功能損害，說明TEAS 聯合胸腔熱灌注化療有效、安全。本試驗為推廣TEAS 應用于惡性胸腔積液圍術期患者提供科學證據，尚存在一定不足，需進一步增加樣本量，延長干預時長，完成對臨床療效的長期觀察及相關體內外免疫機制研究。