欖香烯乳注射液聯合唑來膦酸治療前列腺癌骨轉移臨床觀察

喬大偉 紀紅娟 江杰雯 陶玉華

摘要： ?目的 ?觀察欖香烯乳注射液聯合唑來膦酸治療前列腺癌骨轉移的臨床療效。 方法 ?將40例前列腺癌骨轉移患者，隨機分為2組，對照組20例患者為唑來膦酸單藥治療，治療組為欖香烯乳注射液聯合唑來膦酸治療，比較2組患者治療前后疼痛視覺模擬評分（Visual Analogue Scale/Score，VAS）、卡氏生活質量評分（Karnofsky，KPS）、臨床療效、血清學指標（PSA、f-PSA、ALP）、不良反應。 結果 ?經4周期治療后，治療組VAS評分明顯低于對照組患者（ P <0.01），治療組KPS評分高于對照組患者（ P <0.01），治療組臨床治療總有效率70.00%高于對照組臨床治療總有效率30.00%（ P <0.05）；2組患者血清指標水平均低于治療前 （ P <0.01），其中治療組低于觀察組（ P <0.01）；2組患者不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意 義（ P >0.05）。 結論 ?欖香烯乳注射液聯合唑來膦酸治療前列腺癌癌骨轉移臨床療效好，不良反應小。

關鍵詞： ??欖香烯乳；唑來膦酸；前列腺癌；骨轉移；臨床觀察

中圖分類號 ：R737.25 ???文獻標志碼 ：B ???文章編號 ：1007-2349（2023）08-0049-04

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是全世界男性癌，癥患者死亡的主要原因之一。據統(tǒng)計，65歲以上的男性中，超過75％患有前列腺癌 ?［1］。約10%PCa患者剛發(fā)現就出現骨轉移，骨是PCa最常見的轉移部位，PCa骨轉移往往提示預后差。PCa骨轉移的治療目的是緩解患者骨轉移疼痛，提高生活質量，預防和減少骨相關事件發(fā)生 ?［2］。本研究通過對40例PCa骨轉移患者進行觀察，分析欖香烯注射液聯合唑來膦酸治療PCa骨轉移的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2021年1月—2022年1月南通市中醫(yī)院腫瘤內科診斷明確的PCa骨轉移患者40例，按隨機原則分為2組，其中唑來膦酸單藥治療為對照組，欖香烯乳注射液聯合唑來膦酸治療為治療組。2組患者在年齡、VAS評分、KPS評分等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（ P >0.05）。所有操作均符合醫(yī)院倫理委員會要求。

1.2 診斷標準 符合中國醫(yī)師協(xié)會放射腫瘤治療醫(yī)師分會、中華醫(yī)學會放射腫瘤治療學分會、中國抗癌協(xié)會腫瘤放射治療專業(yè)委員會聯合制定的《中國前列腺癌放射治療指南（2020年版）》 ?［3］以及中國抗癌協(xié)會泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會制定的《前列腺癌骨轉移和骨相關疾病臨床診療專家共識（2021版）》 ?［4］診斷標準。

1.3 納入標準 （1）有明確的病理學診斷為前列腺癌，經骨ECT檢查、磁共振或PET-CT診斷為骨轉移。（2）骨痛VAS評分>4分，KPS評分>40分。（3）年齡<80歲。（4）生存期>半年。

1.4 排除標準 （1）同時有其他腫瘤。（2）合并有嚴重危及生命的心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)、精神病等疾病。（3）正在參加其他臨床試驗。

1.5 治療方法 對照組：采用欖香烯注射液440 mg（國藥準字：H10960114）加入生理鹽水中靜脈滴注，每日1次，連用7日；治療組：采用欖香烯注射液 440 mg加入生理鹽水中靜脈滴注，每日1次，連用 7日，第1日應用唑來膦酸4 mg（國藥準字：H20041953）加入生理鹽水中靜脈滴注，每4周為1個治療周期，共觀察4個治療周期。

1.6 觀察指標及療效評定 （1）VAS 疼痛評分標準（0分～10分）：0分：無痛；3分以下：有輕微的疼痛，能忍受；4分～6分：患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受；7分～10分：患者有漸強烈的疼痛，疼痛難忍，影響食欲，影響睡眠。（2）Karnofsky（卡氏，KPS，百分法）功能狀態(tài)評分標準：正常，無癥狀和體征（100分）；能進行正常活動，有輕微癥狀和體征（90分）；勉強進行正常活動，有一些癥狀或體征（80分）；生活能自理，但不能維持正常生活和工作（70分）；生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助（60分）；常需要人照料 （50分）；生活不能自理，需要特別照顧和幫助（40分）；生活嚴重不能自理（30分）；病重，需要住院和積極的支持治療（20分）；重危，臨近死亡（10分）；死亡 （0分）。得分越低，健康狀況越差。（3）臨床療效評價標準：完全緩解（CR，complete response）所有靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標志物正常，至少維持 4周；部分緩解（PR，partial response）靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定（SD，stable disease）靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或增大未達PD；疾病進展（PD，progressive disease）靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現新病灶。 ?［5］（4）血清學指標：收集2組患者治療前后清晨靜脈血，3 mL× 2管，采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）、游離前列腺特異性抗原（free prostate-specific antigen，f-PSA）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP），由本院檢驗科完成。（5）記錄不良反應，包括發(fā)熱、靜脈炎、肌肉疼痛、惡心嘔吐等。

1.7 統(tǒng)計學方法 應用SPSS22.0統(tǒng)計分析軟件，計量資料采用（ x ±s ）表示，單因素2組比較采用獨立樣本 t 檢驗，計數資料采用卡方檢驗，所有結果以 P <0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 VAS 疼痛評分 治療前，對照組和治療組患者的VAS評分組間比較，差異無統(tǒng)計學意義 （ P >0.05）。治療后，對照組和治療組患者的 VAS 評分，均明顯低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義 （ P <0.01）；治療后，治療組患者的VAS 評分明顯低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.01）。（表1）

2.2 卡氏評分 治療前，對照組和治療組患者的卡氏評分組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（ P >0.05）。治療后，對照組和治療組患者的卡氏評分，均明顯高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（ P <0.01）；治療后，治療組患者的卡氏評分明顯高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.01）。（表2）

2.3 臨床療效 治療后，治療組患者的治療有效率為70%（14/20），高于對照組患者30%（6/20），差異有統(tǒng)計學意義（χ 2=7.58， P <0.05）。（表3）

2.4 血清學指標 治療前，2組患者血清PSA、f-PSA、ALP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義 （ P >0.05）。治療后，2組患者血清中血清指標水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（ P <0.01），其中治療組低于觀察組，差異均有統(tǒng)計學意義（ P <0.01）。（表4）

2.5 不良反應 治療過程中，對照組出現2例發(fā)熱、1例靜脈炎、3例肌肉疼痛、5例惡心嘔吐，治療組出現3例發(fā)熱、4例靜脈炎、5例肌肉疼痛、7例惡心嘔吐，不良反應發(fā)生率2組患者差異無統(tǒng)計學意義 （ P >0.05）。

3 討論

在全球范圍內，前列腺癌（PCa）是最常見的男性惡性腫瘤，也是男性癌癥死亡的第四大原因 ?［6］。骨骼是PCa中最常見轉移的部位，也是引起死亡的主要原因，骨轉移可分為成骨性、混合性及溶骨性，PCa骨轉移以成骨性轉移為主 ?［7］。PCa骨轉移經常引起疼痛和骨骼相關事件發(fā)生。前列腺特異抗原（PSA，Prostate specific antigen）是前列腺相關的一種抗原。PSA水平升高不僅與前列腺癌有關，前列腺炎和良性前列腺增生也會升高。研究表明，在前列腺癌患者中，絕大部分PSA為結合狀態(tài)，其游離PSA/總PSA比值低于良性前列腺增生患者或正常人。因此，PSA、f-PSA對于前列腺癌的診斷、治療具有重要意義 ?［8］。超低的PSA水平會降低前列腺特異性生存率，但是，在PCa患者中，PSA水平是獨立的預后因素 ?［9］。堿性磷酸酶（ALP）是一種在成骨細胞表面表達的酶，在血清中，ALP水平的變化長期以來一直被用作骨骼更新和成骨活性的指標，并指示PCa引起的骨轉移性疾病的程度。由于血清ALP水平測量的優(yōu)越性及其可負擔性和可及性，除PSA之外，血清ALP水平常常預示PCa骨轉移患者預后及療效 ?［10］。研究顯示，PSA、f-PSA、ALP 三者聯合檢測對前列腺癌骨轉移具有較高的診斷價值 ?［11］。本研究中觀察此三項指標，具有一定意義。

欖香烯（elemene）是從天然中草藥姜科植物溫莪術（溫郁金）中提取出的萜烯類化合物，具有廣譜抗腫瘤作用，欖香烯乳注射液主要成份為β-、γ-、δ-欖香烯混合液，欖香烯注射液于1994年獲得中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準用于治療各種癌癥和骨轉移 ?［12］。在多種實體瘤的治療中臨床療效顯著，具有抗瘤譜廣、臨床療效確切、毒副作用小等特點。本品合并放、化療常規(guī)方案對肺癌、肝癌、食道癌、鼻咽癌、腦瘤、骨轉移癌等惡性腫瘤可以增強療效，降低放、化療毒副作用。并可用于介入、腔內化療及癌性胸腹水的治療 ?［13］。其抗腫瘤主要分子機制是抑制腫瘤的生長和增殖，誘導細胞凋亡，抑制腫瘤細胞的侵襲與轉移，增強放化療的敏感性，調節(jié)免疫系統(tǒng)和逆轉多藥耐藥性 ?［14］。雙膦酸鹽 ?［15］是焦磷酸鹽類似物。能抑制骨組織中前列環(huán)素和細胞因子的作用，并通過下調網狀內皮系統(tǒng)減少破骨細胞的數量，從而通過誘導破骨細胞的凋亡來防止骨質吸收。雙膦酸鹽包括第一代：依替膦酸鈉；第二代：氯膦酸鈉、帕米膦酸鈉和替魯膦酸鈉；最新一代：阿侖膦酸鈉、奈立膦酸鈉、奧帕膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉以及唑來膦酸。其中唑來膦酸是PCa骨轉移患者最常用的藥物。本研究中發(fā)現欖香烯乳注射液聯合唑來膦酸治療前列腺癌骨轉移具有增效作用。

本研究比較2組患者治療前后VAS評分、卡氏評分、臨床療效、血清學指標（PSA、f-PSA、ALP）以及不良反應，表明中成藥欖香烯乳注射液對前列腺癌具有一定治療作用，對前列腺癌骨轉移具有明確的抑制作用，且對患者不良反應小，并且對唑來膦酸具有明顯增效作用，然而本研究樣本量尚少，具有一定局限性，研究工作尚在進一步進行中。

參考文獻：

［1］Liu D，Kuai Y，Zhu R，et al.Prognosis of prostate cancer and bone metastasis pattern of patients：a SEER-based study and a local hospital based study from China［J］.Sci Rep，2020， 10（1）：9104.

［2］李寧，肖國有.前列腺癌骨轉移治療的研究進展［J］.腫瘤防治研究，2020，47（8）：641-646.

［3］何立儒，李春媚，劉明，等.中國前列腺癌放射治療指南 ?????????（2020年版）［J］.中華腫瘤防治雜志，2021，28（5）：323-337.

［4］中國抗癌協(xié)會泌尿男生殖系統(tǒng)腫瘤專業(yè)委員會.前列腺癌骨轉移和骨相關疾病臨床診療專家共識（2021版）［J］.中華腫瘤雜志，2021，43（10）：1016-1026.

［5］段廣超，李源.復方苦參注射液治療前列腺癌骨轉移的療效觀察［J］.癌癥進展，2019，17（5）：555-558.

［6］Leslie SW，Soon-Sutton TL，Sajjad H，Siref LE.Prostate Cancer.2022 Jul 3.In：StatPearls［Internet］.Treasure Island（FL）：StatPearls Publishing；2022 Jan.

［7］Riquelme MA，Cardenas ER，Jiang JX.Osteocytes and Bone Metastasis［J］.Front Endocrinol（Lausanne）.2020 Oct 14；11：567844.

［8］汪鑫，蔡凱，王梁，等.前列腺癌骨轉移的預測因素分 析［J］.中國醫(yī)科大學學報，2018，47（11）：1025-1028.

［9］Song P.Reduced cancer-specific survival of low prostate-specific antigen in high-grade prostate cancer：A population-based retrospective cohort study［J］.Int.J.surgery，2020，76：64-68.

［10］Tong T，Lei H，Guan Y，et al.Revealing Prognostic Value of Skeletal-Related Parameters in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer on Overall Survival：A Systematic ?Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled ?Trial［J］.Front Oncol，2020，10：586192.

［11］段廣超，李源.復方苦參注射液治療前列腺癌骨轉移的療效觀察［J］.癌癥進展，2019，17（5）：555-558.

［12］王喬宇，趙志剛.欖香烯抗腫瘤作用機制研究進展［J］.藥學進展，2020，44（7）：546-551.

［13］史亞博，陳婷婷.欖香烯抗腫瘤藥效及臨床應用研究進展［J］.中醫(yī)臨床研究，2020，12（18）：40-45.

［14］Bai Z，Yao C，Zhu J，et al.Anti-Tumor Drug Discovery Based on Natural Product β-Elemene：Anti-Tumor ?Mechanisms and Structural Modification.Molecules.2021， 26（6）：1499.

［15］Gómez-Aparicio MA，López-Campos F，Pelari-Mici L，et al.Bone health and therapeutic agents in advanced prostate cancer［J］.Front Biosci（Landmark Ed，2022，27（1）：34.

（收稿日期：2022-10-24）