腎功能損傷合并急性腦梗死患者取栓后腦水腫治療效果研究

葉明炎 葉嘯宇 陳碧霞

腦卒中對人類生命與健康的危害越來越嚴重，其具有發病率、復發率、死亡率和致殘率高的特點，也是我國成年人群致死、致殘的首位病因[1]。其中缺血性腦卒中占所有卒中的81.9%，顱內大血管閉塞約占急性缺血性腦卒中[2]的20%。靜脈溶栓存在治療時間窗短、血管再通率不高及易發生再閉塞等問題，影響臨床應用及療效；而腦大動脈梗死，溶通概率更低，預后更差。血管內治療可明顯提高梗死大血管的再通率、改善臨床預后，已成為腦大血管梗死的首選治療，并得到國內外指南的一致推薦[3]。嚴重腦水腫和顱內壓增高是急性腦大血管梗死的常見并發癥，是死亡的主要原因之一。高滲治療是控制腦水腫、降低顱內壓、預防腦疝形成、降低死亡率的主要治療措施。甘露醇作為經典的首選高滲脫水藥物，長期應用于腦水腫的治療，但會出現某些不良反應，如反跳性腦水腫、急性腎功能不全、電解質紊亂、低血壓、繼發性缺血性損傷或容量過負荷[4]。為解決此問題，張俊等[5]的研究顯示高滲鹽水是替代甘露醇管理顱內壓力（intracranial pressure，ICP）的有效方法，尤其對于伴有腎功能損害的腦梗死取栓患者。故本中心在2022年起停止甘露醇，改為高滲鹽水脫水降顱壓治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究為回顧性對比研究，研究對象為2021年1月—2022年12月，本中心行取栓手術的急性腦梗死伴腎功能損傷患者48例。入選患者符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]要求，確診符合急性大血管堵塞腦梗死，且行經皮腦動脈取栓或血管成形介入手術，并且都有腎功能損傷。排除標準：高鈉血癥、嚴重腎功能不全、嚴重心功能不全、凝血功能紊亂、靜脈炎等。甘露醇組23例，男性14 例，女性9例，年齡 43～86歲，平均（68.6±6.3）歲；基礎疾病：高血壓12例，糖尿病6例，心房顫動15例。高滲鹽水組25例，男性16例，女性 9例，年齡 45～86歲，平均（58.6±6.6）歲；基礎疾病：高血壓13例，糖尿病7例，心房顫動18例。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲得閩東醫院醫學倫理委員會批準（202304180703000035699）。

1.2 方法

甘露醇組：20%甘露醇（福州海王福藥制藥有限公司，國藥準字H35020496，規格250 mL：50 g）125 mL靜脈滴注，輸注時間20 min，根據水腫嚴重程度，調整使用頻次。高滲鹽水組：3%高滲鹽水130 mL靜脈泵入，約0.5 h，根據水腫嚴重程度，調整使用頻次；必要時聯用10%白蛋白、呋塞米、托拉塞米等。根據病情，給予控制血壓、鎮痛鎮靜、亞低溫等處理，治療期間將控制血清鈉≤160 mmol/L，血漿滲透壓≤320 mOsm/L。

1.3 觀察指標

比較兩組治療前后水腫體積、美國國立衛生院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）進行評分，該量表總分42分，分數與神經缺損程度呈正比，具體分級如下：0～1分，正常或近乎正常；2～4分，輕度卒中/小卒中；5～15分，中度卒中；16～20分，中-重度卒中；21～42分，重度卒中[7]。90 d改良Rankin量表（modified rankin scale，mRS）評分：mRS總分0～6分，0～2分表示預后良好，評分越高提示患者的神經功能恢復越差[8]、需要去骨瓣減壓率和存活率也低。監測血清鈉、血清氯、血清鉀、肌酐、尿素氮及血漿滲透壓的變化并對比分析[9]。

1.4 腦水腫體積的測量

按照廖洪民等[10]測量腦血腫的方法，測量腦水腫體積。患者頭顱CT掃描，以眥耳線為基準，層厚5 mm。用自由手工具勾畫出腦水腫的邊界，分別計算每層腦水腫面積，將其乘以層厚，再將全部水腫層面計算所得的結果相加得出腦水腫總體積[10]。

1.5 統計學方法

采用SPSS 25.0統計學軟件進行分析。計量資料以（±s）表示，進行t檢驗；計數資料用n（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 甘露醇組與高滲鹽水組的血生化指標比較

甘露醇組組內用藥前后，血鈉、血氯、血鉀及血漿滲透壓均有降低，但差異無統計學意義（P＞0.05）；血肌酐與尿素氮增高，差異有統計學意義（P＜0.05），說明甘露醇對腎功能有明顯影響。高滲鹽水組組內治療前后血鈉、血氯、血鉀、尿素氮水平及血漿滲透壓均有升高，但僅血氯差異有統計學意義（P＜0.05）；血肌酐水平有輕度降低，但差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組組間比較：治療前差異均無統計學意義，治療后血鈉與血氯值的升高，差異有統計學意義（P＜0.05），高滲鹽水組均明顯高于甘露醇組；兩組血肌酐、尿素氮及血漿滲透壓均升高，差異有統計學意義（P＜0.05），高滲鹽水組都要低于甘露醇組，見表1。

表1 甘露醇組與高滲鹽水組用藥前后腎功能及電解質比較（±s）

表1 甘露醇組與高滲鹽水組用藥前后腎功能及電解質比較（±s）

組別血鈉（mmol/L）t值 P值血氯（mmol/L）t值 P值血鉀（mmol/L）t值 P值用藥前用藥后用藥前用藥后用藥前用藥后甘露醇組（n＝23）139．43±4．30135．95±5．162．4850．021105．21±6．50103．28±5．251．1080．2803．88±0．463．65±0．411．7900．087高滲鹽水組（n＝25）138．96±4．31140．64±4．821．2990．206105．12±6．20109．40±6．622．3590．0273．76±0．613．84±0．520．4990．622 t值0．3773．247- -0．0493．576 - -0．7731．411--P值0．7070．002- -0．9610．001 - -0．4430．164--組別尿素氮（mmol/L）t值 P值滲透壓（mOsm/L）t值 P值血肌酐（μmol/L）t值 P值用藥前用藥后用藥前用藥后用藥前用藥后甘露醇組（n＝23）6．69±4．979．98±4．132．4420．023295．69±8．15292．66±7．061．3480．19195．95±23．49113．36±23．252．5260．019高滲鹽水組（n＝25）138．96±4．31140．64±4．820．1490．883294．09±6．87298．15±8．621．8420．07898．73±22．3293．67±17．190．8980．378 t值0．8263．636- -0．7322．422- -0．4193．313--P值0．4130．001- -0．4680．019- -0．6770．002--

2.2 甘露醇組與高滲鹽水組的腦水腫體積、用藥前后NIHSS評分比較

兩組經高滲脫水治療后， 3、7 d組間比較，高滲鹽水組腦水腫體積小于甘露醇組腦水腫體積，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組第7天均較第3天腦水腫有進一步控制，差異有統計學意義（P＜0.05），說明兩組高滲治療都起到有效控制腦水腫的治療效果；兩組治療前及治療后1、2、4周，高滲鹽水組NIHSS評分均低于甘露醇組，但組間差異均無統計學意義（P＞0.05）；組內比較：治療后1、2、4周分別與治療前NIHSS評分比較，甘露醇組在第4周NIHSS下降比較明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）；而高滲鹽水組在第2周時NIHSS下降比較明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 甘露醇組與高滲鹽水組的腦水腫體積及用藥前后NIHSS評分比較（±s）

表2 甘露醇組與高滲鹽水組的腦水腫體積及用藥前后NIHSS評分比較（±s）

注：a，b，c分別為治療后1、2、4周分別與治療前比較。

組別腦水腫體積（cm3）t值P值NIHSS評分（分）t值 P值治療3 d治療7 d治療前治療后1周治療后2周治療后4周甘露醇組（n＝23）14．66±5．0310．67±4．202．9200．00812．91±2．5612．32±2．4211．96±2．5510．50±2．430．803a 1．261b 3．275c 0．430a 0．221b 0．003c高滲鹽水組（n＝25）11．13±4．618．11±3．932．4930．02013．02±2．3812．33±2．1411．32±2．069．58±2．210．292a 0．013b 1．968c t值2．5282．175- -0．1540．0150．9510．967- -P值0．0150．035- -0．8780．9880．3470．347- -1．078a 2．700b 5．296c

2.3 需去骨瓣減壓手術及3個月存活率、良好預后率比較

經高滲脫水控制不佳，需行去骨瓣減壓手術的患者，兩組都是3例，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組3個月存活率及良好預后率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 甘露醇組與高滲鹽水組去骨瓣減壓術率及3個月存活率、良好預后率比較［例（%）］

3 討論

腦水腫和顱內高壓是腦大動脈堵塞腦梗死繼發的病理生理學變化，腦水腫加重腦的缺血缺氧，甚至腦疝形成，危及生命；所以，腦梗死后繼發腦水腫、高顱壓的處理，是臨床面臨的一大問題。腦水腫分為細胞毒性腦水腫和血管源性腦水腫。腦梗死發生后，腦細胞缺血缺氧，細胞膜上的能量依賴型Na+-K+-ATP酶失去作用，導致Na+在細胞內聚集，細胞內水腫形成；MRDWI序列在超急性期（＜6 h）高信號也說明細胞毒性腦水腫的形成。血管源性腦水腫是血管內皮細胞受損，血腦屏障破壞，水分子經破壞的血腦屏障滲出，積聚于組織間隙；在腦梗死發生6 h后，在MRT2序列可顯示高信號，從這也間接說明腦血管內皮細胞較腦神經細胞耐受缺血缺氧。所以，盡快開通堵塞的腦動脈，恢復血流灌注，對于挽救缺血損傷腦神經細胞及血管內皮細胞都大有裨益。對于恢復腦血流灌注的腦梗死患者，高滲藥物可被輸送到腦梗死區域，對腦水腫的控制效果要優于腦梗死無再通患者。

決定高滲藥物滲透性療效的是反射系數（reflection coefficient），反射系數越高，滲透性療法的脫水效果越好。甘露醇的反射系數是0.90，氯化鈉的是1.0，所以高滲鹽水被認為降ICP優于甘露醇[11]。根據研究顯示，高滲鹽水治療除了利用滲透脫水控制腦水腫、降低ICP，還通過降低腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）[12]等促炎因子，降低腦梗死患者腦組織水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP-4）水平，AQP-4對哺乳動物腦水腫發生有重要影響；高滲鹽水有利于血液黏稠度的改善，有助于改善腦梗死區域的血液循環和氧供，避免惡性腦水腫的發生；高滲鹽水還具有免疫調節作用，減輕機體炎性反應，抑制中性粒細胞和巨噬細胞的活化，防止激活中性粒細胞導致多臟器功能衰竭，增加病死率。同時，高滲鹽水可促進淋巴細胞增生及單核巨噬細胞產生抑炎因子，減少黏附分子和促炎細胞因子表達，從而減輕潛在的繼發性損傷，抑制缺血再灌注所致的腦水腫[13]。與其他高滲劑類似，輸注增加大腦和血液間的滲透梯度，由于腦神經細胞膜對鈉離子通透性遠低于血管內皮，所以，高滲鹽水的壓力梯度主要存在于腦神經細胞質與血管間，也預示著脫出的水分子主要是神經細胞內的水分子；而甘露醇的壓力梯度主要存在于組織間隙，主要脫出是組織間隙內的水分子，對腦神經細胞內的水分子脫出少，這可能是高滲鹽水降顱內壓效力較高、持續時間較長的原因之一。甘露醇使用過程中，當其血漿滲透壓超過一定閾值，可能會誘發腎小管細胞腫脹，空泡樣變、腎小管閉塞；也可能使入球小動脈痙攣，腎缺血、腎小管壞死，從而導致濾過的血容量減少，腎功能損傷；出現電解質紊亂、血容量不足和低血壓等副作用。而高滲鹽水不同于甘露醇，其對腎臟造成的負擔可能更加可控，所以，對于循環不足、低血壓、失血性休克者，高滲鹽水可能也是優選方案；其不僅可有效管理ICP，也可在一定程度上增加血容量[14]。在本文中體現了《ASA/AHA2007自發性腦出血治療指南》中高滲鹽水和甘露醇均明確被作為推薦的一線降顱內壓藥物的臨床參考[13]。但使用高滲鹽水存在高鈉血癥、低鉀血癥、高氯血癥的風險，在本研究中也有體現，但血鈉＜160 mmol/L，血氯＜120 mmol/L，均在安全范圍，低鉀不明顯，但應用中仍需密切監測。腦橋中央髓鞘溶解癥是高滲鹽水治療的嚴重并發癥之一，易發生于營養不良和低鈉血癥患者，應用時血鈉上升速度不宜過快；3%高滲鹽水一般不會引起外周靜脈炎的發生率，濃度≥5%時，需要中心靜脈給藥。本研究顯示，3%高滲鹽水對腎功能影響要小于甘露醇，但嚴重腎功能不全、嚴重心功能不全患者，需要加強監測，必要時尋求其他方法治療。停藥時，要逐漸減量，避免腦水腫和ICP反跳。本研究顯示，兩組需行去骨瓣減壓手術數量、NIHSS評分、3個月存活率及良好預后率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；這可能與腦神經細胞對缺血高度敏感，短時間內就可導致不可逆死亡有關，也可能與納入的樣本量不夠多有關，有待進一步的臨床研究。

由于沒有標準化的高滲鹽水的使用濃度、劑量、頻次、給藥方式，限制了高滲鹽水在臨床中的使用。由于3%高滲鹽水的滲透壓（1026 mOsm/L）與20%甘露醇的滲透壓（1098 mOsm/L）相近，本中心使用3%高滲鹽水，并根據腦水腫嚴重程度，調整使用頻次；對于有ICP監測的患者，可根據ICP臨時彈丸式推注，對于無ICP監測的患者，可依據影像學及臨床表現按時給藥。

綜上所述，對于急性腦梗死合并有腎功能損傷的患者，取栓后用3%高滲鹽水替代甘露醇控制繼發的腦水腫是合理的，值得進一步大樣本研究。