服用達格列凈致尿路感染1例報告

趙玉紅　顏蕾　寧思思　史嘉煒　顧婷婷

【摘要】? 達格列凈是最早引進我國的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor，SGLT-2i）類藥物之一，作為新型口服降糖藥，除降低血糖、控制血壓、減輕體重外，在延緩腎臟疾病進展及降低慢性心力衰竭住院率及死亡風險等方面也有一定作用，且作為我國第一個獲批用于治療射血分數降低的心力衰竭（reduced ejection fraction of heart failure，HFrEF）的SGLT-2抑制劑類藥物，目前已收獲良好的臨床療效及經濟效益。但因其在我國上市時間較短，關于不良反應及用藥安全性仍缺乏大量研究數據支持，從藥物研發至其上市使用的整個環節，藥物不良反應監測貫穿始終。因此，對于藥物不良反應監測及不良事件的報道可為藥物安全管理和風險評估提供有力證據。現對上海市長寧區天山中醫醫院內科收集的1例服用達格列凈致尿路感染的病例進行總結，并結合近年最新研究文獻展開分析，以期為臨床用藥提供有價值的參考依據。

【關鍵詞】? 達格列凈；尿路感染；藥物不良反應；病例報告

A case report of urinary tract infection caused by taking Dapagliflozin

Zhao Yuhong， Yan Lei， Ning Sisi， et al. The Changning District Tianshan Hospital of Traditional Chinese Medicine of Shanghai City，Shanghai? ? 200051

【Abstract】? Dapagliflozin is one of the earliest sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor （SGLT-2i） drugs introduced into my country. As a new oral hypoglycemic drug， in addition to lowering blood sugar and controlling blood pressure， as well as weight loss， it also has a certain role in delaying the progression of kidney disease and reducing the rate of hospitalization and death risk for chronic heart failure. And as the first SGLT2 inhibitor drug approved for the treatment of heart failure with reduced ejection fraction， it has achieved good clinical efficacy and economic benefits Currently in clinical application. However， due to its short market time in our country， there is currently a lack of a large number of clinical data to confirm its adverse reactions and drug safety. Adverse drug reaction monitoring runs through the entire cycle of drug development and the end use. In the post-marketing monitoring stage， timely reporting of adverse events can provide strong evidence for drug safety management and risk assessment.. A case report of urinary tract infection caused by dapagliflozin collected in our department is summarized， and the analysis is carried out in combination with the latest research literature in recent years， in order to provide a valuable reference for clinical medication.

【Key Words】? Dapagliflozin；Urinary tract infection；Medication side effect；Case report

中圖分類號：R961? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? 文章編號：1672-1721（2023）02-0012-04

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.02.004

SGLT2抑制劑類藥物獨立于胰島素發揮作用，可以作用于腎近端小管，抑制鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2，并在一定程度上抑制鈉-葡萄糖協同轉運蛋白1，降低了過濾后葡萄糖的再吸收及腎臟的葡萄糖閾值，促進尿中葡萄糖排泄增加，從而降低血糖水平，臨床主要在飲食和運動基礎上用于治療成人2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T₂DM），因為這一過程不依賴于胰島素抵抗和β細胞功能，所以該藥物的低血糖反應較少見，且在疾病的早期晚期均有效。

最新研究結果表明，SGLT2抑制劑可以降低2型糖尿病患者發生慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的風險[1]。且達格列凈作為SGLT2抑制劑的代表藥物之一，經過臨床試驗被證實可以降低CHF患者心血管死亡事件及住院次數[2]。FDA已批準達格列凈用于成年射血分數降低的心力衰竭患者（伴或不伴T₂DM），表明，達格列凈可能成為除血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNi）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑（aldosterone receptor antagonist，ARA）外，新一代治療CHF的基石和候選藥物。有學者研究[3]提出，達格列凈對于心血管疾病的臨床獲益可能與其在降血糖方面的機制相互獨立，提示達格列凈的心血管保護機制仍值得進一步研究。與此同時，對于慢性心力衰竭患者使用達格列凈的臨床安全性仍存在部分爭議，且尚無規范的臨床指南可供醫師參考。因此，為明確達格列凈心血管獲益的確切療效及更加安全用藥提供更有力的證據，現將上海市長寧區天山中醫醫院內科在臨床工作中收集的1例達格列凈致尿路感染病例進行分析。

1? ? 病例資料

患者，女，69歲，因“反復胸悶、心悸2年，再發加劇1 d伴尿頻、尿急”于2021年6月28日到上海市長寧區天山中醫醫院門診。既往2年前曾到復旦大學附屬中山醫院行冠狀動脈造影等檢查，診斷為“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”；患者既往高血壓病史30余年，糖尿病病史10年余，腦梗死病史2年余。患者無吸煙飲酒史，無藥物食物過敏史；否認其他病史或服用其他藥物。入院體檢：體溫（T）：36.4 ℃；脈搏（P）：79次/min；呼吸（R）：19次/min，血壓（BP）：128/74 mm Hg，意識清，兩肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕啰音，律齊，心尖區未及明顯病理性雜音。肝脾未觸及，全腹部無壓痛及反跳痛，雙下肢輕度水腫。入院診斷：（1）急性尿路感染；（2）冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心功能Ⅱ級；（3）原發性高血壓；（4）2型糖尿病。

輔助檢查：（2020-06-28）心臟超聲：左室舒張功能減退，左室射血分數（EF）：46%，頸動脈彩色多普勒超聲：左側頸總動脈斑塊形成；下肢動脈彩色多普勒超聲：雙側下肢動脈未見明顯異常回聲。（2020-06-28）肝膽胰脾腎超聲：脂肪肝；肝內無回聲結構（囊腫可能）；右腎等回聲；雙腎無回聲結構（囊腫可能）。（2020-06-28）胸片：未見明顯異常。（2020-06-28）心電圖：竇性心律，ST-T改變（V1～V5 ST段下移，T波低平）。（2020-06-28）血液生化：丙氨酸轉氨酶 35 U/L；天冬氨酸轉氨酶41 U/L；堿性磷酸酶79 U/L；γ-谷氨酰轉肽酶26 U/L；葡萄糖6.38 mmol/L；尿素4.04 mmol/L；肌酐96 μmol/L；尿酸371 μmol/L；總膽固醇2.69 mmol/L；甘油三脂1.32 mmol/L；高密度脂蛋白膽固醇0.96 mmol/L；低密度脂蛋白膽固醇1.32 mmol/L；鉀4.23 mmol/L；鈉 147.0mmol/L；氯102 mmol/L；鈣2.24 mmol/L；磷1.21 mmol/L；二氧化碳結合力20.3 mmol/L；糖化血紅蛋白6.5%；乳酸脫氫酶79 U/L；肌酸激酶83 U/L，肌酸激酶同工酶1.94 ng/mL；肌紅蛋白59 ng/mL；肌鈣蛋白I 0.02 ng/mL。

（2020-06-28）尿常規：酸堿度（pH）6.0；尿比重（SG）1.016；尿膽原（URO）陰性； 隱血（BLD）+++；白細胞（WBC）+++； 尿蛋白（PRO）±；尿糖（GLU）陰性（-）；膽紅素（BIL）陰性（-）；酮體（KET）陰性（-）；尿紅細胞（RBC）641 p/μL；尿白細胞（WBC）1 024 p/μL；尿液顏色（GOL）黃色。

（2020-07-08）尿常規：酸堿度（pH）6.0；尿比重（SG）1.016；尿膽原（URO）陰性；隱血（BLD）陰性；白細胞（WBC）陰性；尿蛋白（PRO）-；尿糖（GLU）陰性（-）；膽紅素（BIL）陰性（-）；酮體（KET）陰性（-） ；尿紅細胞（RBC）4 p/μL；尿白細胞（WBC）3 p/μL；尿液顏色（GOL）黃色。

治療經過：患者常規口服藥物：控制心室率、利尿、減輕心臟負荷（倍他樂克12.5 mg Bid、螺內酯20 mg qd、速尿20 mg qd）；控制血壓、抑制心室重構（沙庫巴曲纈沙坦50 mg Bid）；抗血小板聚集（拜阿司匹林100 mg qd）；調血脂、穩定斑塊（阿托伐他汀20 mg qd）；控制血糖（拜糖平50 mg Tid）。患者自訴因反復心力衰竭加重3 d，自行口服達格列凈（阿斯利康制藥有限公司；規格：10 mg；批號不詳）5 mg po qd，3 d后出現尿頻、尿急，到該院診治查尿常規（2020-06-28）示：白細胞（WBC）+++；尿白細胞（WBC）1 024 p/μL，提示尿路感染，考慮達格列凈藥物不良反應所致。立即予以停用達格列凈，囑患者適當多飲水，勤排小便，保持外陰清潔，3 d后患者自覺尿頻尿急等尿路刺激癥狀減輕，后逐漸好轉，10 d后復查尿常規提示陰性，出院后隨訪尿常規均正常，患者此后無尿頻尿急等不適癥狀。

2? ? 討論

2.1? ? 達格列凈的心血管保護機制? ? T₂DM已被認為是死亡的獨立預測因素，同時也是HFrEF和射血分數保留型心力衰竭（preserved ejection fraction of heart failure，HFpEF）等心血管疾病的危險因素之一[4]。心力衰竭的特征之一是心臟體液負荷加重，血管容量增加，而射血分數降低型心力衰竭因血管充盈不足，以往的利尿減負治療對病情改善不利[5]。新型的SGLT2抑制劑可直接作用于腎臟近曲小管，通過抑制鈉-葡萄糖協同轉運蛋白，不僅可以降低葡萄糖再吸收，又能間接調節水鈉平衡，其作用機制強調滲透性利尿，所以此過程在減輕心臟負荷的同時對于血容量及動脈充盈的影響較小[6]。射血分數降低型心力衰竭患者臨床表現通常為左室舒張末期壓力增高及呼吸困難，其主要原因為心肌組織結構及心肌細胞不同程度的改變，心肌組織病理學提示存在心肌細胞代償性肥大、纖維化和炎性浸潤[7]，而最新研究越來越傾向于慢性炎癥刺激或代謝紊亂導致的心外膜脂肪組織炎癥的病理學說，即HFrEF發病的關鍵病理因素為心外膜脂肪組織的長期聚集性炎性浸潤反應。而達格列凈作為治療2型糖尿病藥物，臨床已證實其可通過減少患者內臟組織及皮下組織脂肪含量來減輕體質量；基于此，科研人員經過進一步基礎和臨床研究發現達格列凈也可以減少心外膜脂肪組織增生，從而阻斷脂肪組織炎性反應[8-10]。除此之外，達格列凈在改善血管彈性，拮抗動脈粥樣硬化進展，修復微血管病變，延緩心肌重構及抑制氧化應激反應等方面亦有顯著效果[11-12]。達格列凈因其潛在心血管保護效應，成為繼降糖藥物后的新一代治療心力衰竭的要藥。但因其在心血管領域使用時間較短，關于臨床不良反應的案例報道尚不足以讓更多的臨床醫師參考。

2.2? ? SGLT2抑制劑類藥物的尿路感染風險? ? 目前已知達格列凈的臨床重要不良反應[13]有低血壓、糖尿病酮癥酸中毒、急性腎損傷和腎功能損害、尿膿毒癥和腎盂腎炎、與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖、生殖器真菌感染、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高、膀胱癌等，此外，肌肉萎縮癥、急性胰腺炎、高鉀血癥等新的不良反應也相繼被報道[14]。本例冠心病患者未合并糖尿病，服用達格列凈后出現上述癥狀，經短暫停藥后臨床癥狀及化驗指標基本改善，在無其他藥物調整條件下患者病情平穩，因此不考慮患者尿路感染與其病情進展有關聯，綜合分析為SGLT2抑制劑類藥物的不良反應所致，這也是此類藥物臨床使用常被終止或間斷的原因之一[15]。2015年，美國食品和藥物監督管理局修訂了關于SGLT2抑制劑增加嚴重尿路感染發生概率的警告，起因為藥品上市后使用此類藥物的患者出現膿毒血癥伴尿路感染和腎盂腎炎的不良事件報道逐年增加，其中尿路感染在糖尿病患者中發生的頻率和嚴重程度更高[16]，因此對于糖尿病患者來說，增加此類感染風險的降糖藥物可能會使患者更易中止治療和血糖控制不良。此外，尿路感染和腎盂腎炎亦是增加死亡風險的相關因素之一，因此，有反復尿路感染史的患者更要慎用此類藥物[17]。

有學者[18]通過臨床研究發現服用達格列凈的糖尿病患者出現低血糖的概率雖低于安慰劑組，但其生殖系統感染的發生率高于安慰劑組，這也證實達格列凈的臨床使用安全性良好，但仍需關注藥物不良反應中泌尿生殖系統感染等問題。陳琪瑩等[19]通過美國食品藥品監督管理局不良事件呈報系統（FDA adverse events reporting system，FAERS）對SGLT2抑制劑（卡格列凈、達格列凈、恩格列凈）的不良反應進行分析，結果發現，在低血壓及糖尿病酮癥酸中毒方面，達格列凈所致不良反應發生風險均低于恩格列凈及卡格列凈；在急性腎損傷及生殖器感染方面，達格列凈的安全性高于卡格列凈；而在尿路感染方面，卡格列凈與恩格列凈安全性較達格列凈更高。但需要注意的是，上述報告所納入研究的隨訪周期及隨訪人群的基礎疾病診斷等不盡相同，所以結果尚供參考，由此判斷，SGLT2抑制劑在臨床使用中需結合患者自身情況慎重選擇。

2.3? ? 達格列凈所致尿路感染機制? ? 一些臨床試驗[20]數據表明，達格列凈引發的多數尿路感染為輕度或中度，患者尿液中檢出的微生物菌種主要以金黃色葡萄球菌、糞腸球菌等革蘭陽性菌和大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等革蘭陰性菌為主，尿液中葡萄糖濃度增加時，大腸埃希菌生長速率亦加快，而當尿液中葡萄糖濃度非常高時，大腸埃希菌生長速率反而下降，且女性尿路感染的發生率高于男性，這可能與達格列凈類藥物促進尿糖排泄有關。尿路中高糖狀態不僅可抑制機體抵御微生物的能力，而且可促進微生物的上皮細胞黏附力，進而為泌尿系統的微生物繁殖提供了有利條件。另外，高血糖狀態會削弱免疫系統，導致口腔鵝口瘡、皮膚癤病、脂膜炎等感染性疾病，且男性與女性的自身解剖結構不同也是導致這一結果的可能因素。本例患者為老年女性，自身免疫力下降，所以易感風險較高。藥效動力學研究表明，達格列凈在24 h尿液中累積的葡萄糖排泄量與服用劑量相關，而卡格列凈或恩格列凈則未證實這一點。此外，家族性腎性糖尿病（一種血糖正常但被鑒定為糖尿病的綜合征）患者較少發生尿路感染，所以糖尿在2型糖尿病患者生殖器感染和尿路感染風險增加中具體扮演何種角色尚不清楚。

達格列凈的臨床常規劑量為5 mg或10 mg，一項系統評價2型糖尿病患者服用達格列凈后出現泌尿生殖系統感染相關風險的Meta分析[18]結果表明：達格列凈5 mg的日常劑量與10 mg劑量發生泌尿生殖系統感染的風險差異無統計學意義（P>0.05），同樣的結果也在Johnsson及陳添玉的研究中出現。而另一項關于達格列凈治療2型糖尿病的遠期不良反應的Meta分析結果表明：每日劑量不大于5 mg（2.5 mg或5 mg）并不增加遠期腎功能下降和泌尿系統感染的發生率，而每日服用10 mg遠期腎功能下降和泌尿系統感染的發生率顯著升高。Dandan Li等進行的一項關于SGLT2抑制劑不良反應Meta分析結果提示：所有劑量卡格列凈、達格列凈和恩格列凈的生殖器感染風險均顯著高于安慰劑和其他治療藥物，而其中10 mg的達格列凈可能導致比安慰劑和其他藥物治療更高的尿路感染風險。此外，達格列凈似乎與尿路感染和生殖器感染的風險存在劑量依賴關系。根據ORs和SUCRA排名，較高劑量的達格列凈較低劑量的達格列凈與更多的尿路感染和生殖器感染事件相關。綜合以上各種觀點，可以看出達格列凈所致的泌尿系統感染是否呈現藥物劑量依賴性尚無定論，且對于遠期療效及安全性追蹤也缺乏臨床大樣本研究。此外，達格列凈降低血糖水平亦與其增加尿路感染的不良事件存在一定作用沖突，因此，還需要更多臨床觀察數據統計支持。

本文通過對該病例報道，提醒臨床醫生在初次使用SGLT2抑制劑類藥物時，要熟知其使用指南及用藥說明，對尿路感染的風險人群（包括低風險人群，如男性患者）進行密切監測，根據患者泌尿生殖系統感染風險的高低合理選擇SGLT2抑制劑藥物治療，若選擇長期使用應首先權衡利弊。對藥物不良反應提前預防及正確處理，臨床若考慮泌尿系感染不良反應者應及時監測尿常規及血液指標變化，強化疾病宣教，避免嚴重不良反應的發生。對于絕大多數患者而言，目前使用達格列凈是安全有效的，副作用相對較少，但關于其不良反應的大量臨床試驗及藥物相互作用的研究應該被給予更多關注。

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（收稿日期：2022-10-12）