達貝預防原發性腎病綜合征血栓并發癥的臨床研究

程冕　王寧燕　巢永勝

【摘要】? ? 目的? ?觀察阿戈托班（達貝）預防原發性腎病綜合征（NS）血栓并發癥的臨床效果。方法? ? 選擇2016年8月—2019年8月在聯勤保障部隊第902醫院診治的原發性NS患者58例，按隨機數字表法分為齊征組以及達貝組，每組29例，2組分別在一般治療的基礎上加用低分子肝素治療和阿戈托班治療。療程結束后觀察2組患者的凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）和血栓并發癥發生率。結果? ? 齊征組治療3個月后的PT、APTT低于達貝組，差異有統計學意義（P<0.05）。齊征組3個月內血栓并發癥發生率高于達貝組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論? ? 低分子肝素和阿戈托班都可以減少原發性腎病綜合征患者下肢深靜脈發生血栓的概率，但阿戈托班的臨床效果更佳。

【關鍵詞】? 原發性腎病綜合征；達貝；下肢深靜脈血栓；預防效果

中圖分類號：R453? ? ? ? 文獻標識碼：A

文章編號：1672-1721（2023）02-0145-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.02.047

腎病綜合征是一組以大量蛋白尿（>3.5 g/d）、低白蛋白血癥（<30 g/L）、水腫和（或）高脂血癥為特點的臨床綜合征，原發性腎病綜合征（NS）是腎病綜合征中的一類，傳統醫學中屬于“水腫”范疇。NS常見的并發癥包括感染、血栓、栓塞、急性腎損傷、蛋白質及脂肪代謝紊亂，血栓最為常見，成人腎病綜合征的血栓發生率為10%～40%。有靜脈血栓栓塞癥（主要包括下肢深靜脈血栓、腎靜脈血栓）和肺動脈栓塞。腎靜脈血栓的形成可進一步加重腎臟損害，使病情惡化。下肢深靜脈血栓最為常見，如處理不及時、不恰當，可能會引起肺栓塞，導致暈厥、呼吸困難甚至死亡等嚴重后果[1]。本研究選擇58例原發性NS患者，分別應用低分子肝素和阿戈托班（達貝）治療，觀察血栓并發癥發生率，匯報如下。

1? ? 資料與方法

1.1? ? 一般資料? ? 選取2016年8月—2019年8月在聯勤保障部隊第902醫院診治的58例原發性NS患者，按隨機數字表法分為齊征組以及達貝組。齊征組29例，男18例，女11例，年齡最大78歲，最小44歲，平均年齡（63.3±5.4）歲，病程3～8年，平均（5.3±1.2）年；達貝組29例，男18例，女11例，年齡最大79歲，最小45歲，平均年齡（61.6±4.8）歲，病程2.5～7年，平均（4.9±1.4）年。納入標準：原發性腎病綜合征患者，對此次研究知情同意。排除標準：臨床資料不完整，繼發性腎病綜合征，合并其他嚴重全身性疾病的患者。2組性別、年齡、病程等一般資料比較無顯著差異（P>0.05）。

1.2? ? 方法

1.2.1? ? 常規治療? ? 予以低鹽優質蛋白飲食、醋酸潑尼松（安徽金太陽生化藥業有限公司，國藥準字2H6414380）60 mg，1次/d，雙嘧達莫（亞寶藥業集團股份有限公司，國藥準字H14020968）50 mg，3次/d，鹽酸貝那普利片（洛汀新，北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20030514）10 mg，1次/d。

1.2.2? ? 齊征組? ? 在常規治療基礎上，加用低分子肝素鈉注射液（齊征，齊魯制藥有限公司，國藥準字00H920007）治療，5 000 U，皮下注射，1次/12 h，連續使用10 d。

1.2.3? ? 達貝組? ? 在常規治療基礎上，加用阿戈托班注射液（達貝，天津藥物研究院藥業有限責任公司，國藥準字H20050918）20 mg，靜滴，1次/d，連續使用10 d[2]。

1.3? ? 觀察指標? ? 觀察2組患者治療3個月后的凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT），統計靜脈血栓并發癥發生率。

1.4? ? 統計學方法? ? 計量資料行t檢驗，計數資料行χ²檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2? ? 結果

齊征組治療3個月后的PT、APTT低于達貝組，血栓并發癥發生率高于達貝組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

3? ? 討論

腎病綜合征靜脈血栓發病率報道不一，深靜脈血栓約15%、肺靜脈栓塞約10%～30%。腎病綜合征的高凝狀態被認為是由于腎小球抗凝物質（抗凝血酶Ⅲ）丟失、肝臟促凝血物質合成增加（纖維蛋白原、因子Ⅴ、因子Ⅷ）、血小板活化和聚集性增加、纖溶活性降低和腎臟局部凝血激活所導致。

原發性腎病綜合征預防性抗凝藥物常采用肝素、低分子肝素皮下注射以及口服華法林。普通肝素治療劑量個體差異較大，使用時必須監測凝血功能，一般采用靜脈持續給藥，起始劑量為80～100 U/kg靜脈推注，之后以10～20 U/（kg·h）靜脈泵入，以后每4～6 h根據APTT再作調整，使國際標準化比值（INR）保持在1.5～2.5。普通肝素可引起血小板減少癥（HIT），在使用的第3～6天應復查血小板計數，HIT診斷一旦成立應停用普通肝素。低分子肝素出血性副作用小，HIT發生率低于普通肝素，使用時大多數患者無需監測凝血功能，臨床按體質量給藥，每次100 U/kg，1次/12 h，皮下注射。但是低分子肝素有較長的半衰期，可能會增加抗凝治療的出血風險，尤其是血小板減少的患者，且低分子肝素有可能刺激機體免疫反應，誘發血小板減少癥，使其應用受到了一定的限制[3]。間接Ⅹa因子抑制劑（如磺達肝癸鈉）：治療劑量個體差異小，1次/d，無需監測凝血功能，對腎功能影響小于低分子肝素。維生素K拮抗劑（如華法林）：是長期抗凝治療的主要口服藥物，效果評估需監測INR，治療劑量范圍窄，個體差異大，藥效易受多種食物和藥物影響。治療首日常與低分子肝素或普通肝素聯合使用，建議劑量2.5～6.0 mg/d，2～3 d后開始測定INR，當INR穩定在2.0～3.0并持續24 h后停低分子肝素或普通肝素，繼續華法林治療。阿戈托班是一種短效的凝血酶抑制劑，直接作用于凝血酶發揮抗凝作用。該藥于20世紀80年代初首次在日本上市，用于臨床治療周圍動脈閉塞性疾病，是新型抗凝藥的代表。直接凝血酶抑制劑作用更趨于單靶點，可選擇性地與凝血酶活性位點結合而抑制凝血酶活性，具有抗凝作用強、特異性高、臨床使用更加方便安全的特點。直接凝血酶抑制劑已成為對抗靜脈血栓和心血管事件的一線選擇，在臨床治療血栓類疾病中具有重要意義[4]。

研究顯示，阿戈托班具有多種藥理作用，且不會延長出血時間，不影響血小板功能與數量，其半衰期短，停藥后APTT 可快速恢復。阿戈托班主要在肝臟代謝，腎功能不全的患者使用時無需特別調整藥量，對于原發性腎病綜合征患者十分適合[5]。直接凝血酶抑制作用：直接凝血酶抑制劑的作用不依賴于體內的抗凝血酶，直接與凝血酶結合和滅活，分為二價抑制劑和一價抑制劑。阿戈托班是一價抑制劑的代表藥物，具可逆性，能有效抑制纖維蛋白形成，血小板聚集，凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ和蛋白C的活性。阿戈托班不抑制其他絲氨酸蛋白酶，既能抑制游離的凝血酶，又能抑制與血凝塊結合的凝血酶，與APTT或者活化凝血時間（ACT）相關性良好。阿戈托班的臨床藥理學特性提供了最小的出血風險、非常迅速的抗血栓療效、可預測的劑量反應以及停止用藥后凝血系統迅速恢復到基線的可能性。抑制血栓形成及改善血管內皮功能作用：阿戈托班直接作用于凝血酶發揮抗凝作用，隨著臨床的廣泛應用，近年來研究發現，阿戈托班還通過對凝血酶的抑制作用下調各種炎癥和血栓細胞因子。有研究發現，在肺血管床中血栓形成與炎癥反應有關，阿戈托班可以下調導致炎癥和血栓形成的細胞因子水平，推測其能抑制血栓形成。研究顯示[6]，阿戈托班的抗炎和改善血管內皮功能為除抗凝外的作用機制。其他作用：在糖尿病心肌病大鼠模型中，0.3，1.0 mg/kg阿戈托班治療4周后，降低了大鼠血糖和膽固醇水平，通過改善收縮和舒張功能緩解心室功能障礙，減少了心肌纖維化，并減少細胞凋亡，表明阿戈托班具有顯著的抗纖維化、抗炎和抗凋亡潛力。此外，Asanuma等為闡明凝血酶抑制劑阿戈托班對乳腺癌細胞骨轉移的療效，考察了凝血酶和阿戈托班（腹腔注射給藥，每天9 mg/kg，連續28 d）治療后組織因子（TF）活化和血管內皮生長因子（VEGF）分泌情況，結果顯示凝血酶不僅可增強VEGF分泌，而且對TF的再表達具有正反饋機制。這些結果表明，抑制凝血酶對抑制腫瘤轉移可能有重要價值。Yeh等在阿戈托班對凝血酶外切酶功能調節作用的研究中，不僅強調了凝血酶變構的功能效應，而且發現單個活性位點定向的凝血酶抑制劑獨特地調節胞外功能，從而確定了潛在的新的作用機制。近年來，有研究還證明了阿戈托班的非凝血酶抑制作用，如擴張血管和改善微循環，及潛在的抗病毒活性等。在一項安慰劑對照試驗中，與安慰劑組相比，持續輸注阿戈托班[5 μg/（kg·min），持續60 min，治療2周]可以提高周圍動脈梗阻性疾病患者的血漿一氧化氮和亞硝酰血紅蛋白水平，從而改善微循環。在另一項動物研究中發現，在病毒攻擊后立即注射阿戈托班可保護小鼠免受人類偏肺病毒感染，并顯著降低病死率和病毒載量，小鼠體質量減輕和肺部炎癥癥狀減弱[7]。

當前阿戈托班在臨床實踐中得到多個學科的廣泛應用，在腎內科主要用于腎臟替代治療中，腎臟替代治療（RRT）是治療多種原因所致急性、慢性腎功能衰竭的主要方法，2012年3月，改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）發布的《KDIGO急性腎損傷臨床實踐指南》提出，急性腎損傷（AKI）的腎臟替代治療抗凝方案中，HIT患者須停用所有肝素制劑，推薦使用直接凝血酶抑制劑（如阿戈托班）或Xa因子抑制劑（如達那肝素或磺達肝素），不推薦其他抗凝藥物或不用抗凝藥物（1A證據）。無嚴重肝功能衰竭的HIT患者，RRT期間建議使用阿戈托班，不建議使用其他凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑（2C證據）。Klingele等評價了阿戈托班在心臟手術后早期持續RRT中作為抗凝劑的應用，將94例患者分為3組，接受阿戈托班治療的患者組，阿戈托班初始劑量為0.25 mg/（kg·min），后續劑量按體外回路內測定的APTT（60～90 s）滴定，并與普通肝素在出血并發癥和抗凝效果方面進行了比較，結果顯示阿戈托班對心臟術后持續RRT患者有良好的抗凝作用。我國心臟外科圍術期連續性腎臟替代治療專家共識的推薦意見也指出，對于存在枸櫞酸局部抗凝禁忌證者，可采用肝素、阿戈托班等進行全身抗凝，應用之前要充分評估患者出血風險[8]。一項評價直接將凝血酶抑制劑用于腎臟替代治療中效果的Meta分析研究結果顯示，在腎臟替代治療中應用阿戈托班可明顯減少血栓及管路凝血發生，不增加病死率與出血風險。阿戈托班在臨床也被用于預防和治療靜脈血栓形成，中華醫學會外科學分會2017年《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）》指出，直接Ⅱa因子抑制劑（如阿戈托班）靜脈用藥，相對分子質量小，能進入血栓內部，對血栓中凝血酶抑制能力強于肝素，主要適用于急性期、HIT及存在HIT風險的患者。阿戈托班治療是有效且安全的，可以迅速改善癥狀，出血并發癥和病死率低。目前的文獻證據表明，阿戈托班耐受性良好，治療窗寬，出血反應少，無免疫原性，不產生中和或者非中和抗體。阿戈托班常見的不良反應包括出血性腦梗死樣癥狀，表現為腦出血、消化道出血，其他包括休克、過敏性休克（血壓降低、呼吸困難等）等。在臨床應用過程中，要密切觀察，一旦發現異常情況應停藥，并進行適當的處理。阿戈托班與抑制血小板凝聚的藥物（阿司匹林、奧扎格雷鈉等）、溶栓劑（重組人組織型纖溶酶原激活劑、尿激酶等）和具有降低血纖維蛋白原作用的酶制劑（巴曲酶等）合用，有加劇出血傾向的危險，應注意減量。與華法林同時使用會導致凝血酶原時間延長。與肝素合用時，應注意肝素治療后與使用阿戈托班的間隔時間足夠長。

綜上所述，齊征（低分子肝素鈉）和達貝（阿戈托班）均能夠減少原發性腎病綜合征患者下肢深靜脈血栓發生率，且達貝較齊征更低，臨床使用達貝抗凝來預防原發性NS深靜脈血栓，不僅不會影響血小板功能，而且比低分子肝素療效好，值得進一步推廣。

參考文獻

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（收稿日期：2022-10-21）