藥物相關性食管潰瘍10例報道及文獻薈萃分析

葉月芳,祝思慧,朱羽琪,來志超,王仲略,吳建良

(1.杭州師范大學 臨床醫學院,浙江 杭州 311121;2.杭州師范大學附屬醫院 消化內科,浙江 杭州 310015)

食管潰瘍是由不同病因引起的食管各段黏膜層、黏膜下層甚至肌層破壞而形成的壞死性病變。目前食管潰瘍的發病率還不明確,國內有報道活體內鏡檢出率為0.29%～0.68%[1-2],而國外報道良性食管潰瘍尸檢檢出率達3.1%[3],提示該病存在很大的漏診率。食管潰瘍多見于中老年人,男性發病率高,其病因非常復雜,臨床癥狀多樣,內鏡下表現也各不相同[4]。食管潰瘍常見病因包括反流性食管炎、食管異物損傷、食管靜脈曲張治療術后潰瘍、食管癌、藥物性損傷等[5]。本文回顧性分析我院口服藥物所致食管潰瘍患者的臨床資料、胃鏡所見和病理表現,結合文獻探討藥物與食管潰瘍之間的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年12月—2020年12月在杭州師范大學附屬醫院行胃鏡檢查發現的食管潰瘍病例,共計190例。按潰瘍布局分,食管多發潰瘍74例,食管單發潰瘍116例;按潰瘍部位分,食管上段7人,食管中段71人,食管下段106人,食管全段6人。排除標準:①有反流性食管炎、食管狹窄、食管腫瘤、食管裂孔疝、食管憩室、齒狀線上方潰瘍、異物誤食史以及嚴重疾病或基礎疾病較多者;②信息和臨床資料不全、數據不完整及失聯患者;③在近期3個月內參加臨床試驗者;④不能按期隨訪者或不能配合研究者;⑤由其他原因引起的精神障礙。

1.2 文獻復習 以“藥物”、“食管潰瘍”為主題、題名、關鍵詞,檢索CNKI、萬方醫學網、維普中文科技期刊數據庫中的藥物相關性食管潰瘍的病例報道,挑選有明確服藥史引起的食管潰瘍病例且該病例中的患者既往無上消化道疾病。各數據庫檢索時間均為建庫至2020年12月31日,剔除重復的、信息不全或信息不符合本次研究要求的病例報道。

1.3 數據處理 應用Excel軟件進行數據分析,統計構成比用百分數。

2 結果

2.1 臨床資料 根據排除標準,研究對象中篩選出與口服藥物相關的食管潰瘍者10例,占總食管潰瘍患者的5.26%,其臨床資料見表1。患者因上呼吸道感染、抗過敏、提高免疫力口服保健品、維生素等,服藥時間17 d,且既往均無消化道潰瘍病史。該10例患者于出現不適癥狀后26 d行胃鏡檢查并經病理證實為食管良性潰瘍。停用口服藥物,給予質子泵抑制劑及黏膜保護劑,治療24周后復診,患者臨床癥狀均消失,預后良好。

表1 藥物相關性食管潰瘍患者病歷資料Table 1 Medical records of patients with drug-related esophageal ulcers

2.2 文獻檢索結果

2.2.1 病例一般資料 國內三大數據庫檢索到的藥物性食管潰瘍患者共80例[6-21],男46例、女34例,年齡16～78歲,既往均無消化道潰瘍病史。患者因上呼吸道感染、痤瘡、泌尿系感染、止痛等病因,口服抗生素、非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)、激素等,藥物以膠囊為主(54例),服藥時間2～10 d不等。80例患者于出現不適癥狀后1～10 d行胃鏡檢查并經病理檢查后作出相應診斷。所有病例中,大多患者于服藥后數天感胸骨后疼痛和(或)吞咽困難,以進食、水明顯,少數患者有嘔血、黑便等癥狀。入院查體均無異常發現。

2.2.2 胃鏡檢查結果 食管內潰瘍中,單純食管中段占比最高(58/80,72.5%)。潰瘍形狀大多規則,呈圓形、橢圓形或條狀,面積在0.8 cm×0.6 cm～2.5 cm×1.5 cm,潰瘍表淺,邊緣規整,周圍黏膜充血、水腫,較光滑,表面覆少量白苔;余黏膜光滑,血管紋理清晰、質軟、管腔擴張度良好,取病變處進行活檢[13]。發生多個潰瘍者占多數(45/80,56.25%),單個潰瘍者其次(30/80,37.5%),其他(5/80,6.25%)。病理結果顯示為不同程度的炎性滲出、少量壞死組織、肉芽組織及鱗狀上皮增生,符合食管潰瘍[8,12]。

2.2.3 臨床處理及預后 治療上及早停用口服藥物,使用質子泵抑制劑;對慢性疾病需要長期服藥者,可暫時改用水劑、粉劑或微膠囊形態的藥物。黏膜保護劑如思密達口服后覆蓋在食管黏膜表面,起抗酸、止痛作用,并促使受損傷黏膜修復。大多數病例在治療后2～10 d癥狀消失,治療后復查胃鏡均未出現食管狹窄等后遺癥[9]。

3 討論

藥物引起的不良反應是臨床監測的指標,查閱本院臨床藥物中心數據顯示,2018—2020年因藥物引起的不良事件分別為305例、313例、303例,主要藥物有阿莫西林片(5/305、1.6%,1/313、0.3%,0/303)、左氧氟沙星片(5/305、1.6%,2/313、0.6%,4/303、1.3%)、氯雷他定片(3/305、1.0%,3/313、1.0%,1/303、0.3%),主要的不良反應表現為上腹不適、惡心、嘔吐、頭暈、皮疹、瘙癢。但從本院胃鏡檢出和文獻報道來看,藥物相關性食管潰瘍不容忽視,對胸骨后痛的患者在排除心肌缺血性疾病外,需詳細詢問服藥史、服藥時間和方法、與進食的相關性及發病前情況。

在本研究的藥物相關性食管潰瘍中,我們發現抗生素、NSAIDs引起的食管潰瘍最為多見。其中抗生素引起的占大多數,約60%,NSAIDs引起的約占23.3%,不僅中青年好發,老年人同樣好發,而且男、女發生率大致相當,可能跟這些藥物的性質和使用的高頻率相關。臨床上對抗生素的使用相當廣泛,甚至在病毒引起的上呼吸道感染中亦被不當使用。抗生素除了可能引起食管潰瘍外,菌群失調、抗生素耐藥是重要的并發癥,因此合理使用抗生素顯得尤為重要。NSAIDs品種多,藥效廣,具有抗炎、抗風濕、止痛、退熱和抗凝血等作用,在臨床上廣泛用于骨關節炎、類風濕性關節炎、冠心病、多種發熱和各種疼痛癥狀的緩解。隨著人口壽命的增長,NSAIDs的使用人群在不斷增多。

在對患者發生食管潰瘍的因素進行分析時,我們發現服藥方式和體位密切相關。大多數患者尤其是中青年在發病前有未飲水或飲水較少(<15 mL)口服藥物史,且多為睡前或服藥后立即臥床,于數小時至數天后出現癥狀,與服藥次數并不相關。潰瘍部位絕大多數位于食管中段,且多發較單發多見。以往研究報道[22],片劑潰瘍淺且單發,膠囊劑潰瘍深且往往多發。抗生素膠囊引起的潰瘍在中青年患者中發生較多,因膠囊較大,在食管內停留后提前崩解,加上膠囊內容物的彌散使患者癥狀嚴重,只好行胃鏡檢查。

除了服藥方法不當外,原有食管運動障礙或食管狹窄等原因亦可導致藥物在食管內通過緩慢。當前的研究發現有以下因素存在時,則易誘發藥物性食管潰瘍:①服藥方式和體位。如果沒有食管狹窄等病變,口服藥物將會很快通過食管進入胃腔,但實際上并非如此。大多數服藥時不用或用少許水送服,且有相當部分服藥后即臥床休息,藥物一旦牢固地附著于食管壁,飲用大量的水也難以沖走。即使大多數患者食管本身無病變,蠕動正常,如在夜間吞服藥物,因為睡眠時唾液分泌、吞咽、蠕動以及酸的清除均減少,以致形成較嚴重的潰瘍。②藥片或膠囊沿食管下行不暢。由于藥片或膠囊較大,食管蠕動異常或受壓,使藥物排空延遲,在食管局部停滯時間延長。病變常見于主動脈弓段食管,少數在遠端食管,這兩個部位生理性蠕動降低,食物通過較緩慢,易引起藥物的滯留,而且易發生食管病變。③局部的毒性作用。引起食管損傷的藥物本身多具有對黏膜的直接刺激作用,或有酸性腐蝕作用[22-23]。

診斷食管潰瘍通常需做內鏡檢查及內鏡活檢病理。藥物引起的潰瘍常常時間短,苔明顯,周圍黏膜充血且規則,但碰到癥狀不典型、潰瘍長期不愈合引起黏膜不典型增生,則需要反復追蹤以排除惡性潰瘍。本研究中的病例均為急性起病、良性潰瘍的內鏡和病理學表現,治療上首先停藥,給予質子泵抑制劑、黏膜保護劑及其他抑酸劑等藥物,并輔以流質飲食治療,4～8周療程后均治愈。

綜上,口服抗生素、非甾體類抗炎藥、激素、維生素等藥物方法不當可導致食管潰瘍,經正規治療后可完全愈合。為減少藥物對食管黏膜的損傷及避免藥物相關性食管潰瘍的發生,最重要的是合理用藥,做好用藥前宣教。在服藥時需確保充足的飲水量,切忌干吞藥物或用飲料送服[9];盡量取立位或坐位,切忌在睡前服藥或服藥后立即臥床,最好在睡下前半小時以上服用;若在服藥時或服藥后,感胸骨后燒灼熱、疼痛及吞咽困難等癥狀,應及時就醫,以免加重病情耽誤最佳治療時機。