同質化富集設計在創傷性腦損傷臨床研究中的應用

肖國民

(杭州康柏醫院 臨床研究中心,浙江 杭州 310024)

創傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)是世界性公共健康難題,中青年人群死亡和致殘的重要原因。近年來,TBI基礎和臨床研究取得了許多重大進展,對TBI病理機制有了更深入的了解,確定了許多新的潛在治療靶標。迄今有千余項針對TBI干預治療的動物實驗和臨床前研究以及百余項隨機對照臨床試驗,但沒有一項干預治療能有效改善TBI患者長期預后,造成巨大的研究開發資源浪費[1-2]。TBI臨床轉化極高的失敗有許多復雜原因,如TBI病理機制尚不明確、動物模型缺陷及臨床前研究不充分等,其中TBI臨床轉化失敗主要在臨床試驗階段。目前認為TBI異質性和療效評價指標缺失等是TBI臨床試驗失敗主要原因之一[2-3]。TBI臨床試驗超高失敗率,迫使研究者高度關注異質性和療效評價指標缺失對臨床研究結果造成嚴重影響的課題。近年來,富集設計(enrichment design)在臨床研究中得到成功應用,顯著提高了臨床研究效率,減少研究成本,并獲得藥品監管部門認可[4-7]。本文就富集設計在TBI臨床研究中的應用進行初步探討。

1 富集設計概念

臨床研究的金標準——隨機對照試驗是旨在確定目標人群的平均治療效果,如果治療藥物對受試者都有相同的效果,那么這是理想的標準臨床試驗設計,然而由于個體病理生理學的差異以及對藥物治療效果不盡相同,某種特征的人群(亞組人群)從治療中獲益,而其他亞組人群則獲益較小甚至不獲益,在這種情況下基于標準設計的臨床試驗就難以得出理想的結果,造成臨床試驗呈現陰性結果,浪費研發資源。富集設計就是根據患者的某些特征(如人口學、病理學、基因組學和蛋白質組學等)精確定義對試驗藥物有應答或者敏感的目標人群,以提高臨床試驗的效率[6-7]。2012年提出富集設計概念,2019年FDA正式頒布富集設計指南[7],我國近期也發布了富集策略與設計指導原則[6]。在臨床研究中采用富集設計需要滿足3個條件:受試者篩選科學,篩選工具靈敏度和特異度符合一定要求;試驗結果可以從病理生理學或藥理學等知識獲得解釋;在臨床實踐中易于推廣,不會因為篩選方法復雜、靈敏度低、成本高使其無法普及。富集設計有五種策略:同質化富集、預后型富集、預測型富集、復合型富集和適應性富集[6]。

近年來富集設計在臨床研究中得到了較為廣泛的應用,特別是在腫瘤靶向藥物臨床試驗中[8-9]。在中樞神經臨床研究中也有成功的例子,如腦出血微創置管tPA血腫溶解研究(MISTIE研究),就是中樞神經系統疾病臨床研究應用富集設計策略的成功例子。MISTIE Ⅱ期臨床研究亞組分析發現血腫量小于10 mL的患者療效顯著,而大于10 mL的患者療效不明顯。按照標準臨床研究設計血腫量較大的患者將繼續納入下一階段臨床研究,使該群患者暴露于無效治療之中,增加了風險,同時影響最終的有效性分析,造成資源浪費。MISTIE Ⅲ期臨床研究采用了適應性富集設計策略,根據中期分析結果,納入小血腫人群繼續研究,而大血腫人群停止試驗。臨床試驗結果證實血腫量小于15 mL患者明顯有效,獲得一級臨床證據[4]。

2 富集設計在TBI臨床研究中的應用

由于TBI患者致傷機制,病理類型以及其繼發性損傷等臨床特征均有較大的差別和變化。異質性導致TBI臨床研究基線不一致和不穩定,使臨床研究難以獲得有效性評價。富集設計在臨床研究的成功應用,為解決TBI臨床研究中異質性問題提供了新思路。可基于臨床前研究數據、藥理機制、病理生理、傷情程度、繼發性損傷、人口學數據以及新技術手段等,采用同質化富集設計策略,精準定義損傷更均一性,病理類型更穩定,對干預治療更能獲益的富集人群[10]。在TBI臨床研究中應用同質化富集設計策略有幾點思路可供參考。

第一,同質化富集是根據藥理機制和臨床前研究數據,受試者對治療的應答情況和依從性以及其他臨床試驗的數據等精準選擇富集人群,確保不因其他原因影響研究的有效性和完整性[6]。選擇病情穩定的受試者是減少異質性最簡單實用的方法,可考慮將TBI病理類型作為主要富集選擇因素。單純腦挫裂傷常規CT可以獲得精確診斷,臨床以非手術治療為主,排除了嚴重繼發性腦水腫和顱內血腫需要手術干預對研究造成的較大的偏倚。TBI臨床研究周期長,一般隨訪時間為6個月左右,腦挫裂傷患者有較好的依從性,可獲得較為一致的研究基線和穩定的研究周期,有助于獲得有效性評價。因此,腦挫裂傷可作為TBI臨床研究較為理想的富集研究人群。

第二,TBI藥物治療研究有2個方向,急性期阻斷繼發性腦損傷的神經保護治療和后期促進神經功能恢復的神經康復治療[2]。在目前急性期神經保護治療研究難以取得突破性進展情況下,神經康復治療越來越受到重視。神經康復治療臨床研究比急性期神經保護治療更適合富集設計,其均一性和穩定性較好,較易在富集研究人群中獲得有效性評價。

第三,分子生物標志物能定量評估TBI損傷程度、預測轉歸,可用于TBI精準診斷和療效評價替代指標,但目前尚無一種生物標志物特異性和敏感性達到臨床研究所要求的水平[11-13]。泛素C末端水解酶L1(ubiquitin C-teminal hydiolase-L1,UCH-L1)和膠質細胞纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)僅在動物實驗中證實有精準診斷價值[14]。生物標志物作為未來臨床研究TBI精準診斷、分型和療效評價替代指標仍需進一步研究,但有良好的應用前景[15]。

第四,近年來,應用新技術新方法對TBI異質性展開了許多研究,并組建了多個大型多中心臨床研究聯合體[10]。如對臨床試驗有效性進行比較研究以及研究TBI臨床表型特征用于精準診斷[16-17];應用大數據方法、隨機算法和數學模型等減少TBI異質性對臨床研究的影響[18-19];通過遺傳多態性研究發現輕度TBI特異性診斷亞組表型,為未來臨床研究精準定義亞組人群[17]。這些研究成果將為未來TBI臨床研究同質化富集設計提供強有力的支持和幫助。

3 小結與展望

富集設計理念和方法或可減輕TBI異質性對臨床研究有效性評價的嚴重影響,提高臨床研究效率,減少研究成本和Ⅱ類錯誤。如何在TBI臨床研究中采用同質化富集設計需要考慮多方面因素,可將病理類型、神經康復治療、分子生物標志物及成熟的新技術新方法等因素應用到TBI臨床研究設計。同質化富集設計在TBI臨床研究應用可能還有諸多問題,如富集工具嚴重不足、富集設計需要更大的樣本量才能保證有效性統計分析效率、富集設計研究成果可能難以在臨床推廣應用等。在某一具體研究項目是否采用富集設計還需根據實際情況綜合考慮。總之,富集設計在未來TBI臨床研究有良好的應用前景,有望提高TBI臨床研究成功率。