代謝相關脂肪性肝病患者血清HIF-1α、Chemerin和脂聯素水平變化及臨床意義探討*

蔡 欣,辛春紅,牛洪凱,蘭春祥

代謝相關脂肪性肝病(metabolic dysfunction associated fatty liver diseases, MAFLD)既往被稱為非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver diseases, NAFLD),2020年亞太肝病學會將其更名為MAFLD,其疾病譜包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相關的肝纖維化和肝硬化等[1]。近年來,隨著大眾生活方式和飲食結構的改變,如久坐不動、高脂飲食等,糖尿病、肥胖及其代謝功能障礙人群增多,MAFLD患病率逐年升高,已成為全球范圍內最常見的慢性肝病之一[2]。早診斷并及時采取有效防治措施是延緩MAFLD病情進展、改善患者預后的重要方法,但MAFLD發病機制尚未完全闡明,臨床仍缺乏積極有效的治療手段。因此,分析影響MAFLD疾病進展的相關因素,探究治療的新方向,已成為國內外學者研究的熱點[3,4]。脂肪負荷過重使MAFLD患者肝細胞腫脹,引起肝竇變形及微循環障礙,血流減慢,局部組織缺氧,而缺氧是脂肪組織功能障礙的關鍵因素,可誘導脂肪纖維化及肝臟脂肪代謝異常,加劇MAFLD進展。缺氧也是MAFLD發生、發展的風險因素[5]。缺氧誘導因子-1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)是細胞及組織缺氧標志。近年研究發現[6],HIF-1α可通過上調血管內皮生長因子和血管生成素-2表達,促進肝纖維化發展,誘導肝細胞癌變。脂聯素(adiponectin,ADPN)為脂肪細胞特異性分泌蛋白,具有抗炎作用,還可增強肝臟對胰島素的敏感性,延緩脂肪性肝炎進程,可能是MAFLD疾病進展的保護因子[7]。另外,Chemerin是一種新發現的脂肪因子,與機體血脂、血壓、胰島素抵抗等均存在相關性,參與代謝功能障礙的發生。近年研究指出[8],Chemerin可能通過調節脂代謝、炎癥和胰島素等通路,參與MAFLD的發病過程。本研究檢測了MAFLD患者血清HIF-1α、Chemerin和ADPN水平變化,現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2020年3月～2022年10月我院診治的MAFLD患者86例,男性52例,女性34例;年齡為30～63歲,平均年齡為(38.6±6.9)歲。符合2020年亞太肝病學會更新的MAFLD診斷標準[9]:基于血生化、影像學檢查,同時符合⑴超重/肥胖;⑵Ⅱ型糖尿病;⑶代謝功能障礙。3項中任一項陽性,支持診斷。排除標準:⑴既往有肝臟、脾臟或膽道手術史;⑵合并病毒性肝炎;⑶合并自身免疫性、酒精性肝病或藥物性肝損害;⑷合并甲狀腺功能亢進或減退癥、血液系統疾病、心肺功能不全、惡性腫瘤;⑸妊娠或哺乳期女性;⑹入組前1個月內應用過非甾體類抗炎藥物。另選擇同期經年齡和性別匹配的健康體檢者43例作為對照組,男性26例,女性17例;年齡為30～62歲,平均年齡為(38.2±6.5)歲。本研究獲得我院醫學倫理委員會審核、批準。

1.2 肝臟脂肪變程度判斷 使用日本佳能Aplio i900彩色多普勒超聲診斷儀(探頭頻率為1～8 MHz)探測肝臟,參考《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[9]將肝臟脂肪變程度分為輕度(肝實質回聲密集增強,肝內管道結構及膈肌清晰可見)、中度(肝臟形態飽滿,近場回聲增強,遠場回聲稍衰減,光點密集,肝內管道結構顯示不清,膈肌回聲中斷)和重度(肝臟增大,近場回聲明顯增強,遠場回聲明顯衰減,肝內管道結構和膈肌不可見)。

1.3 實驗室指標檢測 使用日本奧林巴斯株式會社提供的全自動生化分析儀檢測空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)和其他血生化指標;采用ELISA法檢測血清HIF-1α、Chemerin和ADPN水平(武漢新啟迪生物科技有限公司)。

2 結果

2.1 兩組血糖和血脂水平比較 MAFLD組FPG、血清TG、TC和LDL-C水平顯著高于對照組(P<0.05,表1)。

表1 兩組血糖和血脂水平比較

2.2 兩組血清HIF-1α、Chemerin和ADPN水平比較 MAFLD組血清HIF-1α和Chemerin水平顯著高于對照組,而血清ADPN水平顯著低于對照組(P<0.05,表2)。

表2 兩組血清HIF-1α、Chemerin和ADPN水平比較

2.3 不同肝脂肪變的MAFLD患者血清HIF-1α、Chemerin和ADPN水平比較 重度肝脂肪變的MAFLD患者血清HIF-1α和Chemerin水平顯著高于中度或輕度脂肪變患者,而血清ADPN水平顯著低于中度肝脂肪變或輕度肝脂肪變患者(P<0.05,表3)。

表3 不同脂肪變患者血清HIF-1α、Chemerin和ADPN水平比較

2.4 影響MAFLD患者肝脂肪變程度的多因素Logistic回歸分析 經Logistic回歸分析顯示,血清FPG、TG、TC、LDL-C、HIF-1α和Chemerin高水平及血清ADPN低水平是影響MAFLD患者肝重度脂肪變的獨立危險因素(P<0.05,表4)。

表4 影響MAFLD患者肝脂肪變程度的Logistic回歸分析

2.5 血清HIF-1α、Chemerin和ADPN評估MAFLD患者肝重度脂肪變的效能情況 經ROC曲線分析顯示,聯合應用血清HIF-1α、Chemerin和ADPN水平評估MAFLD患者肝重度脂肪變的AUC顯著大于三項指標單一評估(P<0.05),其評估效能最高(表5、圖1)。

圖1 血清HIF-1α、Chemerin和ADPN評估MAFLD患者肝重度脂肪變的效能

表5 血清HIF-1α、Chemerin和ADPN評估MAFLD患者肝重度脂肪變的效能

3 討論

目前,MAFLD發病機制尚在探索階段,但普遍認為其主要與脂代謝紊亂、胰島素抵抗和氧化應激反應有關[10]。MAFLD患者胰島素敏感性顯著降低,導致其對糖脂代謝的調節作用減弱,造成血糖及血脂水平異常,而這種改變越明顯,肝臟脂肪沉積就越重,肝損傷也進一步加劇[11]。Chemerin作為本世紀初期發現的脂肪因子,與肥胖和代謝綜合征發生機制密切相關,可募集單核細胞源性巨噬細胞和漿細胞樣樹突狀細胞聚集于炎癥反應部位,調控局部炎癥反應[12]。近年來有報道稱[13],Chemerin可通過蛋白激酶B磷酸化及磷酸腺苷活化激酶活化,影響胰島素敏感性,且能募集中性粒細胞和淋巴細胞聚集于肝內,加劇肝組織炎癥反應,而作為胰島素敏感性調節因子和炎癥反應介質,參與MAFLD的發生和發展。Chemerin與疾病發生機制的相關報道主要集中在肥胖和代謝綜合征[14],其是否通過影響胰島素敏感性及肝內炎癥反應,調控MAFLD的發生。

健康人群血漿含有豐富的ADPN,而在代謝綜合征、肥胖和糖尿病人群ADPN水平顯著下降[15]。MAFLD患者肝組織和血漿ADPN水平均顯著下降。ADPN可通過影響肝組織炎癥反應,參與MAFLD的發生[16]。在慢性乙型肝炎合并MAFLD患者,肝脂肪變越嚴重者血清ADPN水平越低[17]。

肝脂肪變不僅可引起肝細胞處于缺氧狀態,脂肪沉積于肝組織也可導致肝臟對缺血缺氧的耐受性下降,更易發生肝損傷。據文獻報道[18],MAFLD患者肝細胞處于缺氧狀態,可誘導HIF-1α上調,激活轉化生長因子β1和血管內皮生長因子信號通路,誘導血管新生,加速病情進展[19]。在小鼠模型實驗發現,酒精性脂肪性肝病肝組織HIF-1α表達也顯著上調,并通過調節炎癥反應及氧化應激水平,參與肝損傷的發生。研究發現[20,21],缺氧誘導HIF-1α激活,使核因子κB亞基向核轉運,誘導一系列炎癥因子的分泌和釋放,增強炎癥反應。