乳腺浸潤性小葉癌的臨床病理學診斷價值研究

程少先　譚詩云　周紅

【摘要】? 目的? ? 分析乳腺浸潤性小葉癌（ILC）的臨床病理學診斷價值。方法? ? 回顧性分析2019年1—12月京山市人民醫院接診的80例ILC患者病理資料，總結其臨床病理特征、組織學分型、分子分型。結果? ? 80例ILC患者中40～59歲患者發病率最高，達到67.50%；原發腫瘤雙側均可發生；較之絕經者，未絕經者ILC發病率更高，為58.75%；多數患者在查體時均能觸及腫物，且腫物大小以2～5 cm最為多見；約占85.00%的患者無脈管浸潤；腋淋巴結轉移數多為0～3個；TNM分期以Ⅱ期居多（60.00%）；多數患者進行化療及內分泌治療，少數患者進行放療。80例ILC患者中經典型45例（56.25%），非經典型35例（43.75%），其中實性型8例（10.00%）、小管狀1例（1.25%）、多形性20例（25.00%）、腺泡狀1例（1.25%）、混合型5例（6.25%）。80例ILC患者分子分型分布情況為：三陰型10例（12.50%）、HER-2過表達型6例（7.50%）、luminalB型22例（27.50%）、luminalA型42例（52.50%），luminalA型ILC患者占比超過50%。結論? ? ILC可發生于兩側乳腺，且好發于絕經前，多數患者查體時可觸及腫塊，臨床病理特征獨特。

【關鍵詞】? 乳腺浸潤性小葉癌； 臨床病理學； 組織學分型； 分子分型； 診斷價值

中圖分類號：R737.9? ? ? ? 文獻標識碼：A

文章編號：1672-1721（2023）19-0082-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.19.027

乳腺癌是發病率較高的惡性腫瘤，與遺傳、絕經延遲、月經初潮早、絕經后體重超標、生育晚等因素有關[1]，初始癥狀是乳房存在腫塊，隨著病情進展，也可伴有乳頭排液、乳房皮膚凹陷等，嚴重影響女性健康。乳腺浸潤性小葉癌（ILC）是浸潤性乳腺癌的常見類型，發生率僅低于浸潤性導管癌（IDC）[2]。Stewart、Foote首次于1946年提出經典的ILC[3]，認為其病理特征與IDC有所區別，如表現為形態一致、腫瘤細胞較小、細胞侵犯間質為線樣結構，按照此標準，病例較少。當前，國內外對IDC均有廣泛、深入的研究，但是缺乏對ILC的相關研究，且有關ILC的大樣本研究更少。現有臨床資料指出，ILC存在一般乳腺癌的特征[4]，也有其獨特的臨床病理表現。本文以80例ILC患者為例，對臨床病理學的診斷價值展開分析，報告如下。

1? ? 資料與方法

1.1? ? 一般資料? ? 回顧性分析2019年1—12月京山市人民醫院接診的80例ILC患者病理資料，包括絕經狀態、腋淋巴結狀態、治療方式、年齡、腫瘤大小等。納入標準：（1）行改良根治術、根治術治療；（2）已育、已婚女性患者；（3）術前未行放化療治療。排除標準：（1）臨床病理資料缺失者；（2）腫瘤已發生遠處轉移；（3）曾行新輔助化療者；（4）有惡性腫瘤病史者。

1.2? ? 方法

1.2.1? ? 蘇木素-伊紅（HE）染色? ? 對組織進行常規脫水、浸蠟、切片等處理，經HE染色后脫水，且用二甲苯浸泡，再采用中性樹膠封片。

1.2.2? ? 免疫組化染色? ? 按照EnVision免疫組化試劑盒及相關說明書進行。

1.3? ? 觀察指標? ? 分析80例ILC患者臨床病理特征、組織學分型、分子分型[5]。

2? ? 結果

2.1? ? 臨床病理特征? ? 80例ILC患者臨床病理特征為，（1）發病年齡：30～39者11例（13.75%）、40～49者35例（43.75%）、50～59者19例（23.75%）、60～69者13例（16.25%）、70～79者2例（2.50%）。（2）原發腫瘤位置：右側41例（51.25%）、左側38例（47.50%）、雙側1例（1.25%）。（3）月經狀況：絕經33例（41.25%）、未絕經47例（58.75%）。（4）查體：未觸及腫物9例（11.25%）、觸及腫物71例（88.75%）。（5）腫物大小：侵入皮膚（T4）3例（3.75%）、>5 cm（T3）11例（13.75%）、2～5 cm（T2）39例（48.75%）、<2 cm（T1）27例（33.75%）。（6）脈管浸潤：是12例（15.00%）、否68例（85.00%）。（7）腋淋巴結轉移數：≥10個（N3）13例（16.25%）、4～9個（N2）13例（16.25%）、1～3個（N1）25例（31.25%）、0個（N0）29例（36.25%）。（8）TNM分期：Ⅲ～Ⅳ期24例（30.00%）、Ⅱ期48例（60.00%）、Ⅰ期8例（10.00%）。（9）化療：是64例（80.00%）、否16例（20.00%）。（10）內分泌治療：是66例（82.50%）、否14例（17.50%）。（11）放療：是24例（30.00%）、否56例（70.00%）。

2.2? ? 組織學分型? ? 80例ILC患者以經典型（其特征包括：細胞缺乏黏附性，圓形，小而一致，呈單行線狀生長且為靶環樣排列等）居多，共45例；非經典型（如實性型表現為形態多樣，分布松散等；小管狀表現為小管狀結構；多形性表現為明顯異型及核多形性；腺泡狀表現為巢狀、腺泡狀聚集等）僅35例，且以多形性居多，共20例，見表1。

2.3? ? 分子分型? ? 80例ILC患者在分子分型方面，以luminalA型居多，共42例，其次是luminalB型，而三陰型、HER-2過表達型較少，見表2。

3? ? 討論

3.1? ? 關于乳腺癌? ? 乳腺癌是常見腫瘤，目前尚未完全明確其發病機制，但是可能與下述危險因素有關。（1）體質量指數（BMI）：肥胖是絕經后乳腺癌的重要危險因素。可能是因為肥胖情況下，機體白色脂肪細胞容易增生、肥大，從而引起胰島素抵抗、游離脂肪酸升高、血糖提升等，加之肥胖者脂肪組織容易出現白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥細胞因子，而上述因子會加速血管生成、癌癥生長，且會削弱免疫反應。（2）月經規律：乳腺組織周期性激素刺激對乳腺癌發生至關重要，主要是月經周期時雌孕激素波動對于基質免疫細胞功能、乳腺上皮細胞有一定影響，這些因素可能會提升乳腺癌患病風險。（3）流產：孕期黃體酮、雌激素增加會加速乳腺生長，若是因流產而終止妊娠，則孕酮與雌激素會驟降，容易影響乳腺細胞生長，使得腺泡萎縮，此時未完全分化乳腺上皮細胞更易遭受致癌物質刺激，從而提升癌變風險。（4）其他：如活產次數、乳腺良性疾病、月經初潮年齡等。

3.2? ? 關于ILC? ? 近年來，隨著人們工作壓力增大、生活方式改變、環境污染等，乳腺癌發病率不斷攀升。且相關報道指出[6]，在乳腺癌組織學分型中，IDC發病率最高，而ILC僅次于IDC，且有不斷攀升趨勢。ILC的臨床癥狀基本類似于IDC，主要表現為無痛性、進行性增大的腫塊，部分患者因乳頭溢液就診，不過無典型體征，即觸診無特異性，較大腫瘤表現為乳腺組織硬化、增厚。由于ILC生長時不易破壞正常組織解剖結構，所以多不會造成繼發的纖維化改變，使得早期影像學診斷難度較大。而在發病率、組織學來源方面，ILC通常發生在異型小葉基礎上，可從小葉不典型增生原位癌逐漸發展至浸潤性癌[7]。當前，臨床普遍認為ILC源自終末導管小葉單位，所以會累及導管、小葉外，不過也有學者認為ILC源自上皮基底部多潛能細胞。Stewart、Foote首次于1946年提出經典的ILC，認為其病理特征為形態一致、腫瘤細胞較小、細胞侵犯間質為線樣結構，但是按照此標準病例較少，僅占乳腺癌的3%～5%。而近年來的研究指出[8]，ILC已占乳腺癌的5%～10%。另外，在WHO乳腺腫瘤組織學分類（2003）中指出，除卻經典型，變異型還包括腺泡型、小管型、實質型等。現階段，臨床認為ILC生物學行為獨特，不過關于ILC的大型研究較少，且其臨床病理學特征仍有爭議。因此，本文旨在分析ILC的臨床病理學診斷價值。

3.3? ? 關于本次研究結果? ? 本次研究表明，ILC有獨特的臨床病理特征，具體為：（1）80例ILC患者中，經典型45例（56.25%），非經典型35例（43.75%），而非經典型包括實性型8例（10.00%）、小管狀1例（1.25%）、多形性20例（25.00%）、腺泡狀1例（1.25%）、混合型5例（6.25%）。①經典型：表現為細胞缺乏黏附性，圓形，小而一致，呈單行線狀生長且為靶環樣排列，細胞質少，或是細胞質有嗜酸性，細胞質內有粉紅色空腔，核分裂象少。②實性型：細胞均勻一致，形態多樣，呈彌散片狀排列，分布松散，多見核分裂象。③小管狀：單層上皮表現為小管狀結構，而小細胞表現為單行線狀排列。④多形性：胞漿嗜酸性，有明顯異型及核多形性，呈細顆粒狀。⑤腺泡狀：聚集為巢狀、腺泡狀，薄層纖維間質將每個小巢分開。⑥混合型：即經典型混合1個或多個變異型。（2）病理特征：相關報道指出[9]，ILC患者腫瘤較大，發病年齡較大。本次研究結果顯示，40～59歲患者發病率最高，達到67.50%；原發腫瘤雙側均可發生；較之絕經者，未絕經者ILC發病率更高，為58.75%；多數患者在查體時均能觸及腫物，且腫物大小以2～5 cm最為多見；約占85.00%的患者無脈管浸潤；腋淋巴結轉移數主要為0～3個；TNM分期以Ⅱ期居多（60.00%）；多數患者進行化療及內分泌治療，少數患者進行放療。（3）分子分型：近年來，微陣列基因表達研究指出[10]，乳腺癌屬于異質性疾病，具備獨特分子特征，且分層聚類研究明確了luminalB型、基底樣型、luminalA型、正常乳腺型、HER-2過表達型5種固有分型，其對了解患者預后有重要意義。不過這些研究更多地著眼于非特殊型浸潤性癌，即便包括ILC，也罕有ILC分子分型分類的相關研究。Guedj等對537例原發性乳腺腫瘤的基因表達展開分析，且基于3大基因簇的表達組合，以及采用半監督聚類法，確定管腔C型、luminalB型、luminalA型、基底樣型、正常乳腺型、分子大汗腺型6類分子分型。而近期研究指出[11]，較之相匹配的原發腫瘤，若是ILC有顯著突變，則其主要會影響局部復發，并非遠處轉移。上述報道說明，對ILC患者，尤其是內分泌治療耐藥患者，實施新靶向療法具有潛在益處。本次研究按照免疫表型分析標本分子分型，研究結果顯示，80例ILC患者中三陰型10例（12.50%）、HER-2過表達型6例（7.50%）、luminalB型22例（27.50%）、luminalA型42例（52.50%），luminalA型ILC患者占比超過50%。

3.4? ? 關于ILC的鑒別診斷? ? 臨床診斷ILC時需要注意與下列疾病相區分：（1）腺病。①微腺型腺病：臨床中有時會將小管型ILC診斷為微腺型腺病。二者鑒別要點為：一是微腺型腺病的小管表現為開放性，而小管型ILC的小管往往是發育不佳的腺管，且其腺腔通常為閉塞狀；二是微腺型腺病的小管內多存在膠樣分泌物，而小管型ILC的小管內往往無分泌物。②硬化性腺病：該病往往存在線狀、索條狀假浸潤圖像，或是呈洋蔥皮樣結構排列，有時會累及血管壁及周圍神經，當采用低倍鏡時，極易與ILC混淆，并且若是硬化性腺病合并小葉原位癌，則其形態基本類似于腺泡型ILC，鑒別時可以觀察腺泡樣結構特征。（2）IDC：通常情況下典型病例容易鑒別，不過由于二者在浸潤方式、細胞形態上均有高度相似性，所以須結合其他情況綜合區分。（3）淋巴結轉移：增生的竇組織細胞、淋巴結轉移性ILC也容易混淆，尤其是難以與嗜黏液性組織細胞、印戒樣竇組織細胞增生癥（RDD）相區分。當鑒別印戒樣組織細胞與ILC時，一是印戒樣組織細胞不含黏液，而ILC黏液陽性；二是印戒樣組織細胞標志物陽性，而ILC上皮性標志物陽性。另外，當鑒別嗜黏液性組織細胞與ILC時，需要依賴免疫組化。（4）淋巴造血組織腫瘤：若是實性彌散性ILC，其細胞缺乏黏附性，但是細胞一致，通常存在小的核裂，不過也可無典型ILC的浸潤形式，極易與粒細胞肉瘤、漿細胞瘤以及乳腺淋巴瘤等混淆。另外，白血病細胞呈現腺泡上皮內浸潤，有時也與ILC極為相似，而乳腺淋巴造血腫瘤十分少見，所以診斷時容易混淆。（5）乳腺轉移性腫瘤：多數惡性腫瘤在轉移至乳腺后，容易有類似ILC的組織學形態，加之ILC一般為多灶性，因此，在未明確原發灶前，難以鑒別乳腺轉移性腫瘤與ILC，需要檢驗人員提高警惕。

3.5? ? 本研究的不足之處? ? 本次研究亦有一些不足之處，例如：采用回顧性分析方法，可能存在選擇偏倚狀況；按照免疫組化結果確定分子分型，較之基因芯片法，需要更多確定分型的依據；樣本量較小，亦會影響結果。

綜上所述，病理學診斷對于ILC有重要意義，仍需深化此方面的研究，以便進一步明確ILC的臨床病理特點。

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（收稿日期：2023-04-14）