遠隔缺血預適應聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療腦小血管病患者的臨床觀察

孫佳瑤,牛映霞,岳 麗,唐鶴飛

1.張家口市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科,張家口 075000; 2.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,北京 100070

腦小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)是指由多種因素影響腦內(nèi)各小動靜脈所致的一系列病理、影像、臨床綜合征[1-2],部分患者會出現(xiàn)認知功能障礙,嚴重時甚至導致血管性癡呆的發(fā)生[3-4]。既往研究[5-6]發(fā)現(xiàn),CSVD患者可存在一定程度的炎性反應,體內(nèi)炎癥因子水平的異常則會進一步加重神經(jīng)功能損傷,從而形成惡性循環(huán)。研究表明,及早給予鹽酸多奈哌齊治療可緩解患者的臨床癥狀,促進認知功能恢復,但單一用藥療程較長,預后效果有限[7-9]。遠隔缺血預適應是指通過促使機體某一器官組織間斷性短時間處于缺血、缺氧狀態(tài),從而使遠隔的組織對缺血的耐受能力有所提高[10],其具有安全性較高、操作簡便、效果顯著等優(yōu)點,已廣泛用于心腦血管疾病的治療中[11-12]。本研究探討遠隔缺血預適應聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片對CSVD患者認知功能障礙及血清炎癥因子水平的影響,旨在為臨床治療CSVD合并認知功能障礙提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以張家口市第一醫(yī)院收治的78例CSVD患者作為研究對象,均經(jīng)影像學檢查(見圖1)。觀察組(鹽酸多奈哌齊片聯(lián)合遠隔缺血預適應治療)39例,對照組(鹽酸多奈哌齊片治療)39例,2組年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準。

圖1 CSVD患者影像學資料

表1 2組一般資料比較 (n=39)

1.2 納入標準與排除標準

納入標準:(1)符合CSVD相關(guān)診斷標準[13];(2)年齡為40～80歲;(3)可完成本研究所涉及的調(diào)查量表;(4)患者及其家屬知情并簽署同意書。

排除標準:(1)大血管病變所致缺血性卒中或出血性卒中者;(2)合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者;(3)合并其他組織、器官疾病者;(4)精神疾病、癡呆、昏迷者;(5)其他原因所致認知功能障礙者;(6)對本研究所涉及治療方案不耐受者;(7)妊娠期或哺乳期者;(8)依從性差者。

1.3 治療方法

所有研究對象均給予抗血小板、擴張腦血管等對癥支持性治療。對照組在此基礎(chǔ)上口服鹽酸多奈哌齊片(重慶植恩藥業(yè)有限公司,國藥準字H20010723,規(guī)格為5 mg×7片),每日1次,連續(xù)用藥8周。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上增加遠隔缺血預適應干預治療:患者采取平臥姿勢,用遠隔缺血預適應訓練儀(深圳市華盈泰智能技術(shù)有限公司)對雙側(cè)上肢逐步加壓至200～220 mmHg,保持5 min后放氣休息5 min,進行5個循環(huán)。每日早晚各1次,連續(xù)干預8周。

1.4 觀察指標

于治療前后用蒙特利爾認知量表(Montreal cognitive scale,MoCA)評估患者的認知功能[14]。量表總分為30分,分值越高表示認知功能越好。治療前后用簡化36醫(yī)療結(jié)局研究量表(36-item short form survey instrument,SF-36)評估患者的生活質(zhì)量。量表共8個維度,每個維度總分為100分,分值越高表示生活質(zhì)量越高。治療前后用64排螺旋CT灌注成像(日本東芝公司Aquilion 64排螺旋CT)檢查患者腦血管灌注情況,用CT機自帶的軟件計算患者的腦血管灌注參數(shù)[平均通過時間(mean transit time, MTT)、腦血流量(cerebral blood flow, CVB)、血流速度(blood flow velocity, CBF)]。見圖1。于治療前后清晨抽取患者空腹靜脈血5 mL,分離血清后,用酶聯(lián)免疫吸附試驗(Spectra-MaxParadigm 多功能酶標儀,美國Molecular Devices 公司)檢測血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細胞介素-8(interleukin-8, IL-8)、中樞神經(jīng)特異性蛋白(central nervous system specific protein, S100β)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的水平。

治療后對患者進行臨床效果評估。顯效:患者臨床癥狀得到顯著改善,MoCA量表總分較治療前提高>70%;有效:患者臨床癥狀有所改善,MoCA量表總分提高30%～70%;無效:患者臨床癥狀未得到改善,MoCA量表總分提高<30%。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 2組MoCA量表評分的比較

治療前,2組量表各維度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,2組各維度評分均上升(P<0.05),且相較于對照組,觀察組執(zhí)行力、注意力與計算、抽象能力、定向力、延遲回憶維度評分及總分更高(P<0.05)。見表2。

2.2 2組SF-36評分的比較

治療前,2組各維度評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,2組各維度評分均上升(P<0.05);且相較于對照組,觀察組生理功能、生理職能、生命活力、心理健康及總體健康維度評分更高(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組SF-36評分的比較

2.3 2組腦血管灌注參數(shù)的比較

治療前,2組各指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,2組MTT下降,CVB、CBF上升(P<0.05),且相較于對照組,觀察組的MTT更低,CVB、CBF更高(P<0.05)。見表4。

表4 治療前后2組腦血管灌注參數(shù)的比較

2.4 2組血清因子的比較

治療前,2組血清因子指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,2組BDNF、VEGF水平均上升,TNF-α、IL-8、S100β水平均下降(P<0.05),且相較于對照組,觀察組BDNF、VEGF的水平更高,TNF-α、IL-8、S100β的水平更低(P<0.05)。見表5。

表5 治療前后2組血清因子的比較

2.5 2組臨床療效的比較

治療后觀察組顯效23例,有效12例,無效4例,總有效率為89.74%;對照組顯效18例,有效10例,無效11例,總有效率為71.79%,2組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.045,P=0.044)。

3 討論

近年來,CSVD的檢出率顯著提高,同時也得到醫(yī)學工作者的重視。研究表明,若患者未得到及時診治,往往會對患者的認知功能造成不可逆地損傷。鹽酸多奈哌齊主要用于治療認知功能障礙,其作用機制為抑制大腦組織中乙酰膽堿酯酶的活性,從而提高乙酰膽堿含量,改善腦內(nèi)記憶區(qū)域神經(jīng)傳導功能,促進認知功能的恢復[15-16]。遠隔缺血預適應由MURRY等于1986年首次提出,近年來已在臨床中取得了重大突破。動物實驗證實,遠隔缺血預適應主要通過內(nèi)源性途徑實現(xiàn)腦保護[17]。遠隔缺血預適應可促進內(nèi)源性腺苷的釋放以及提高腺苷受體的活性,進而通過線粒體途徑減小腦梗死體積;還可通過改善血管內(nèi)皮依賴性舒張功能緩解腦缺血再灌注所致的血管內(nèi)皮損傷,并抑制機體的氧化反應和炎性反應,避免炎性級聯(lián)反應對機體造成進一步的損傷。本研究結(jié)果顯示,單純治療或聯(lián)合治療均可改善CSVD患者的認知功能障礙,但聯(lián)合治療對CSVD患者的執(zhí)行力、注意力與計算、抽象能力、定向力、延遲回憶維度的改善效果更為明顯。而在生活質(zhì)量方面,聯(lián)合治療對CSVD患者生活質(zhì)量的改善效果也更顯著,表明遠隔缺血預適應聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片可顯著改善CSVD患者的認知功能障礙及生活質(zhì)量。

腦血流灌注降低是導致腦小血管病患者發(fā)生認知障礙的關(guān)鍵因素。由于腦小血管硬化,機體自身調(diào)節(jié)能力減弱,腦儲備下降。再加上患者內(nèi)皮損傷,導致腦內(nèi)局部血流低灌注,腦組織缺血、缺氧。本研究結(jié)果顯示,通過聯(lián)合治療,患者腦血管灌注參數(shù)有所改善,表明遠隔缺血預適應聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片可促進腦小血管病患者的腦血流灌注。

BDNF參與神經(jīng)元的增殖、分化等過程,其水平的上升往往提示神經(jīng)修復機制被激活,大腦學習、記憶能力得到改善。TNF-α是一類炎癥因子,正常生理條件下,TNF-α表達較低,而當機體處于感染、炎性反應等病理狀態(tài)時,TNF-α的水平顯著上升。S100β是一類特異性蛋白質(zhì),臨床上將血清S100β作為評估腦神經(jīng)損傷的生物標志物之一[18]。IL-8是一類由巨噬細胞分泌的炎癥因子,其水平的上升可引起血管壁上的中性粒細胞堆積,進而導致機體微循環(huán)障礙,刺激多種細胞因子的分泌,導致神經(jīng)功能受損[19]。VEGF對血管內(nèi)皮具有雙向作用,不同生理條件下可對血管造成截然不同的影響[20]。本研究結(jié)果顯示,2種治療方式均可促進BDNF、VEGF水平上升,降低TNF-α、IL-8、S100β水平,且聯(lián)合治療的效果更顯著。這表明遠隔缺血預適應聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片可改善CSVD患者的炎性反應,促進神經(jīng)元以及血管內(nèi)皮細胞的恢復,從而達到改善認知功能障礙的效果。

綜上所述,遠隔缺血預適應聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片可顯著改善CSVD患者的認知功能障礙、腦血流灌注及炎性反應,并能提高患者的生活質(zhì)量。本研究也存在以下不足:(1)研究樣本來源于單中心,樣本量較小;(2)未對患者進行遠期隨訪,未獲得遠期預后數(shù)據(jù)。因此,后續(xù)仍需深入研究。