茚達特羅格隆溴銨對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能及血清炎性因子的影響*

刁盛博，鄭亞妹，鄧國民

（1. 海南省臨高縣人民醫院，海南 臨高 571800； 2. 海南省人民醫院·海南醫學院附屬海南醫院，海南 海口 570311）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）為常見慢性肺部疾病，以氣道炎癥、連續性不完全可逆氣流受限且進行性發展為主要特征，屬異質性肺部狀態，全球發病率較高［1-2］。COPD 急性加重期（AECOPD）是導致COPD 患者住院治療的主要因素，也是患者致死的獨立危險因素之一［3］。炎性因子在AECOPD 期間呈高表達，加劇炎性因子對肺泡上皮細胞的浸潤作用，破壞上皮細胞膜的完整性，加速肺泡上皮組織細胞的凋亡，導致局部平滑肌細胞痙攣［4-5］。AECOPD 發生后，患者體內炎性因子水平急劇升高，導致呼吸道癥狀急劇加重，肺功能降低，嚴重危及患者的生命。目前，AECOPD的治療以藥物治療為主［6］。茚達特羅格隆溴銨是由β2受體激動藥茚達特羅與M 受體阻斷藥格隆溴銨組成的復方支氣管擴張藥物，能有效抑制支氣管收縮［7］，但關于茚達特羅格隆溴銨通過降低AECOPD 患者血清炎性因子水平來改善肺功能方面的報道較少。本研究中探討了茚達特羅格隆溴銨對AECOPD 患者肺功能及血清炎性因子水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2017 年更新版）》中關于AECOPD的診斷［8］；肺功能分級為Ⅱ～Ⅲ級；參與治療前無茚達特羅格隆溴銨相關用藥史；近期病情加重明顯（咳喘、咯痰、呼吸困難、肺部羅音等）；臨床資料完整。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：伴嚴重基礎疾病；心、肝、腎等主要器官功能障礙；伴精神疾病、認知障礙；合并COPD以外炎癥疾病；合并哮喘、支氣管擴張等其他慢性肺部疾病；3個月內有手術史或抗血小板藥物使用史；無法連續7 d參與治療。

病例選擇與分組：選取海南省臨高縣人民醫院呼吸內科2021 年2 月至2023 年3 月收治的AECOPD 患者103例，根據治療方案的不同分為對照組（48例）和觀察組（55 例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups

1.2 方法

兩組患者均予對癥應急治療，包括解痙、平喘、吸氧、抗感染、酸堿平衡、糾正水電解質等。對照組患者在此基礎上予異丙托溴銨氣霧劑（華潤雙鶴藥業股份有限公司，國藥準字H11021802，規格為每瓶14 g，內含異丙托溴銨8.4 mg）霧化吸入，每次40μg，每日3次；鹽酸氨溴索口服溶液（哈藥集團三精制藥有限公司，國藥準字H20184033，規格為每瓶10 mL∶30 mg）口服，每次30 mg，每日3次。觀察組患者在對照組治療基礎上加用茚達特羅格隆溴銨吸入粉霧劑［Siegfried Barbera，S.L.，國藥準字HJ20170390，規格為每粒含馬來酸茚達特羅110 μg（以C24H28N2O3計）和格隆溴銨50μg（以C19H28NO3計）］吸入，每次1粒，每日1次。兩組患者均連續治療7 d。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）肺功能指標。采用VC - 10 PRO 型肺功能儀（深圳麥科田生物醫療技術股份有限公司）測量患者治療前后的第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC），并計算FEV1/FVC。2）血清炎性因子。分別抽取患者治療前后清晨空腹靜脈血5 mL，抗凝，離心（轉速為3 000 r/ min）10 min，取血清。采用酶聯免疫吸附法測定血清中白細胞介素18（IL - 18）、白細胞介素32（IL-32）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、高遷移率蛋白1（HMGB1）、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）的水平，均嚴格按試劑盒說明書操作。3）安全性：記錄兩組患者治療期間的不良反應發生情況，包括惡心、胃部不適、頭痛、皮疹等。

療效判定［9］：顯效，平靜狀態下咳嗽、咯痰、肺部羅音等癥狀緩解或消失；有效，咳嗽、咯痰等癥狀減輕，肺部羅音發生頻率減少；無效，相關癥狀未改善，甚至惡化。總有效=顯效+有效。

1.4 統計學處理

采用SPSS 21.0 統計學軟件分析。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較行獨立樣本t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

詳見表2至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表3 兩組患者肺功能指標比較（）Tab.3 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups（）

表3 兩組患者肺功能指標比較（）Tab.3 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups（）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.001。表4同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.001 （for Tab.3 - 4）.

組別治療后68.85±8.48*76.36±3.95*5.880＜0.001 FEV1（L）治療前1.10±0.19 1.15±0.22 1.225 0.223對照組（n=48）觀察組（n=55）t值P值治療后1.54±0.32*1.84±0.27*5.160＜0.001 FVC（L）治療前1.77±0.26 1.82±0.23 1.036 0.303治療后2.21±0.23*2.40±0.25*3.993＜0.001 FEV1/FVC（%）治療前62.11±2.25 62.62±5.90 0.564 0.574

表4 兩組患者血清炎性因子水平比較（）Tab.4 Comparison of serum inflammatory factors levels between the two groups（）

表4 兩組患者血清炎性因子水平比較（）Tab.4 Comparison of serum inflammatory factors levels between the two groups（）

組別對照組（n=48）觀察組（n=55）t值P值IL-18（pg/mL）治療前42.14±5.24 42.43±6.83 0.239 0.812治療后29.43±4.33*19.33±3.68*12.797＜0.001 IL-32（pg/mL）治療前40.82±3.45 40.45±3.30 0.556 0.580治療后26.47±2.55*18.22±1.95*18.570＜0.001 TNF-α（ng/L）治療前44.43±6.05 42.89±6.14 1.279 0.204治療后32.41±5.22*19.75±3.12*15.156＜0.001 HMGB1（pg/mL）治療前104.53±14.25 106.23±8.51 0.746 0.458治療后86.47±8.51 45.37±7.38*26.253＜0.001 hs-CRP（mg/mL）治療前2.54±0.59 2.61±0.52 0.640 0.524治療后1.76±0.33 1.20±0.26*9.622＜0.001

表5 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%）］Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

AECOPD好發于老年人，且易出現呼吸衰竭等并發癥［10-11］。有研究表明，AECOPD易導致患者并發肺動脈高壓，患者死亡風險增加70%，增加患者的精神壓力和經濟負擔［12-13］。合適的治療方案可有效緩解AECOPD癥狀，對提高患者及其家屬生活質量意義重大。

茚達特羅格隆溴銨具有超長效激動β受體和長效抗膽堿能作用，能抑制支氣管黏液分泌，緩解平滑肌痙攣，同時能抵抗炎性細胞的浸潤，從而發揮抗炎作用［14］。本研究結果顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05），肺功能指標FEV1，FVC，FEV1/FVC 均顯著高于對照組（P＜0.05），與吳偉等［15］的研究結果基本一致。

血清炎性因子IL-18 和TNF-α 均是經巨噬細胞分泌產生的炎性因子，可參與COPD、哮喘- 慢性阻塞性肺疾病重疊、支氣管哮喘全身炎癥的機制和氣道阻塞障礙的發生。同時，TNF - α 水平升高與后兩者的支氣管通暢性受損密切相關，并認為IL - 18 水平可作為氣道阻塞受損程度的潛在標志物［16-17］。IL-32 水平升高提示COPD 進展，與FEV1/FVC 呈顯著負相關，可反映COPD 的嚴重程度［18］。HMGB1 是一種典型的損傷相關分子模式蛋白，主要通過與晚期糖基化終產物和Toll樣受體4的受體結合來發揮活性，進一步參與到氣道的炎性反應過程中［19］，是哮喘和COPD 的炎癥靶點和潛在生物標志物［20］。hs - CRP 表達水平與外周血中性粒細胞/ 淋巴細胞比值（NLR）呈正相關，NLR 可作為COPD患者臨床診斷與評估的簡易指標［21］。本研究結果顯示，觀察組治療后的血清炎性因子IL - 18，IL - 32，TNF - α，HMGB1，hs- CRP 水平均顯著低于對照組（P＜0.05）。分析原因，格隆溴銨作為膽堿能受體抑制劑，通過調節迷走神經活性、抑制乙酰膽堿活性等多途徑發揮抗炎作用［22］。兩組患者不良反應發生率相當（P＞0.05），表明安全性良好。

綜上所述，茚達特羅格隆溴銨治療AECOPD 的臨床療效良好，能有效促進患者的肺功能恢復，降低血清炎性因子水平，且安全性良好。