瑞馬唑侖對老年患者氣管插管時依托咪酯半數有效血漿濃度的影響*

黃景賢，黃華庚，秦東全，冉雪蓮，黃浩松，黃群英

（廣西壯族自治區南寧市第二人民醫院，廣西 南寧 530031）

老年患者器官功能儲備和代償功能下降，對麻醉藥物的敏感性增加［1-2］。氣管插管操作刺激性大，麻醉誘導期間循環系統功能不穩定，易導致心腦血管意外發生［3］。故維持老年患者循環系統功能穩定十分必要，以減少圍術期并發癥的發生。聯合用藥是目前麻醉誘導常采取的用藥方式，既可減少單一藥物的用量和不良反應，又能提高麻醉誘導的安全性。瑞馬唑侖是一種超短效苯二氮類鎮靜/ 麻醉藥物［4］，具有鎮靜、遺忘等作用，起效快，對循環、呼吸系統影響較小，可用于麻醉誘導［5］。依托咪酯對呼吸、循環系統影響小，可輕微擴張冠狀動脈，增加心肌細胞氧輸送［6］，對顱內壓影響小，適用于臟器儲備功能下降的老年患者。但麻醉誘導時依托咪酯不能完全阻斷喉鏡進入和氣管插管引起的交感反應，循環表現為血壓、心率驟升等心血管反應［7-8］。如需完全抑制氣管插管反應，需加大依托咪酯的劑量或聯合其他藥物，但大劑量依托咪酯會抑制腎上腺皮質功能，導致血漿皮質類固醇激素水平下降［9］，同時可引起肌顫、術后惡心嘔吐等不良反應。本研究中遵循Dixon改良序貫法設定老年患者氣管插管時依托咪酯的血漿濃度，探討預先靜脈注射0.1 mg/kg甲苯磺酸瑞馬唑侖對患者半數有效血漿濃度（Cp50）的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：擇期行單腔導管經口氣管插管全身麻醉手術；年齡65～80 歲；美國麻醉醫師協會（ASA）分級為Ⅰ-Ⅲ級；體質量指數（BMI）18～30 kg/m2；手術時間2～4 h。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準［批件號為NO. 倫審2021（KY - E - 279）號］，患者簽署知情同意書。

排除標準：對脂類物質、瑞馬唑侖過敏；術前合并腎上腺皮質功能不全；預計困難氣道（Mallampati氣道分級為Ⅲ-Ⅳ級，張口度受限等）；長期服用苯二氮類及阿片類藥物史，酒精依賴史；合并顱腦損傷、腦電圖異常。

剔除標準：一次插管不成功；插管超過30 s；插管前1 min使用血管活性藥物。

病例選擇與分組：選取我院2021 年8 月至2022 年1 月收治的行單腔導管經口氣管插管全身麻醉手術患者60 例，隨機分為觀察組和對照組，各30 例。最終納入50 例，觀察組26 例，對照組24 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of patients' general data between the two groups

1.2 方法

兩組患者送達手術室后予20G 留置針開通靜脈通道，給予8 mL/（kg·h）乳酸林格注射液（中國大冢制藥有限公司，國藥準字H12020009，規格為每袋500 mL）靜脈滴注，面罩吸氧流量設為4 L/ min，監測心電圖（ECG）、心率（HR）、脈搏血氧飽和度（SpO2）、無創血壓（NBP）、腦電雙頻指數（BIS）及有創動脈壓。對照組患者緩慢靜脈推注0.4μg/kg枸櫞酸舒芬太尼注射液［宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20054171，規格為每支1 mL∶50 μg（按C22H30N2O2S 計）］1 min，再經血漿靶控模式（TCI）輸注依托咪酯乳狀注射液（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H20020511，規格為每支10 mL∶20 mg）。觀察組患者在對照組治療基礎上預先靜脈注射0.1 mg/kg注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20190034，規格為每瓶36 mg（按C21H19BrN4O2計）］1 min。依據預試驗，首例患者依托咪酯血漿靶濃度對照組設為0.99μg/mL，觀察組設為0.58 μg/ mL。警覺/ 鎮靜觀察（OAA/ S）評分≤1 分時，兩組患者均靜脈注射0.3 mg/kg 苯磺順阿曲庫銨注射液（杭州澳亞生物技術股份有限公司，國藥準字H20213438，規格為每支5 mL∶10 mg）。兩組患者BIS 低于60 且依托咪酯效應室濃度與設定的血漿濃度平衡后，由同一高年資主治醫師在可視喉鏡下行單腔導管氣管插管并機械通氣。麻醉誘導過程中出現收縮壓低于30%基礎值或平均動脈壓（MAP）低于50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），靜脈注射重酒石酸去甲腎上腺素注射液（遠大醫藥＜中國＞有限公司，國藥準字H42021301，規格為每支1 mL∶2 mg），每次4μg，必要時重復追加；若患者HR 低于50 次/分，則給予硫酸阿托品注射液（遂成藥業股份有限公司，國藥準字H41021257，規格為每支1 mL∶0.5 mg）0.3 mg，對癥治療。

遵循Dixon 改良序貫法原則，設定靶控輸注依托咪酯的血漿濃度，相鄰血漿濃度比值定為1∶1.2，如果氣管插管反應判定為陽性，即氣管插管后2 min內MAP 超過插管前即刻MAP 的20%或HR 高于90 次/ 分，氣管插管后出現流淚或任何體動反應，則上調下一例患者1 個濃度階梯的依托咪酯血漿濃度；反之，則下調。出現7個陽/陰折點的試驗例數為每組的最終試驗例數且結束試驗。

1.3 觀察指標

記錄兩組患者的依托咪酯用量、麻醉誘導期間去甲腎上腺素用量、氣管導管拔除時間，以及不良反應（惡心嘔吐、肌陣攣）發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

兩組患者序貫試驗結果見圖1和圖2。Probit回歸分析計算得觀察組依托咪酯Cp50為0.62 μg/ mL［95%CI（0.54，0.70）］，顯著低于對照組的0.97μg/mL［95%CI（0.88，1.06）］。其余結果見表2和表3。

圖1 依托咪酯抑制氣管插管反應患者陰性/陽性反應序貫圖Fig.1 Sequential diagram of negative/positive responses in patients with etomidate inhibition of tracheal intubation

圖2 依托咪酯抑制氣管插管反應量效曲線Fig.2 Dose-response curve of etomidate inhibition of tracheal intubation

表2 兩組患者依托咪酯、去甲腎上腺素用量及氣管導管拔除時間比較（）Tab.2 Comparison of etomidate and norepinephrine dose and time of tracheal extubation between the two groups（）

表2 兩組患者依托咪酯、去甲腎上腺素用量及氣管導管拔除時間比較（）Tab.2 Comparison of etomidate and norepinephrine dose and time of tracheal extubation between the two groups（）

氣管導管拔除時間（min）組別依托咪酯用量（mg）依托咪酯給藥量（mg/kg）去甲腎上腺素用量（μg）觀察組（n=26）對照組（n=24）t值P值19.94±4.71 29.18±6.31-5.893 0.000 0.32±0.07 0.46±0.08-7.004 0.000 2.92±5.13 4.83±9.44-0.879 0.385 37.15±15.59 39.96±15.03-0.646 0.521

表3 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%）］Tab.3 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

全身麻醉誘導行氣管插管操作需置入喉鏡，插入氣管導管時舌、咽喉、氣管等感受器受到機械性壓迫、牽拉等刺激，沖動信號通過藍斑- 交感- 腎上腺髓質系統、下丘腦- 垂體- 腎上腺皮質軸系快速上傳激活應激系統，引起患者神經- 體液改變，造成血清兒茶酚胺類物質含量成倍上升［10］，循環表現為血壓及心率驟升，可能導致患者尤其是老年患者嚴重的心腦血管意外。

本研究中經依托咪酯麻醉誘導時聯用鎮靜藥物瑞馬唑侖。陳瑜等［11］研究認為，0.3 mg/kg 瑞馬唑侖可保證老年患者麻醉誘導安全、有效。喬迎帥等［12］的研究顯示，聯合0.25 μg/ kg 舒芬太尼時，瑞馬唑侖抑制18～64歲患者氣管插管反應的有效中量（ED50）為0.190 mg/kg。故本研究中選擇預先靜脈注射0.1 mg/kg 瑞馬唑侖聯合依托咪酯進行麻醉誘導。與彈丸式靜脈推注法比較，麻醉藥物以TCI方式給藥雖會延長麻醉誘導時程，但血流動力學相對平穩，易于調整麻醉深度，還可預估患者蘇醒和恢復的時間，適用于老年患者的麻醉誘導［13-14］。故依托咪酯經TCI輸注。

本研究結果顯示，觀察組患者依托咪酯Cp50為0.62μg/mL［95%CI（0.54，0.70）］，顯著低于對照組的0.97μg/mL［95%CI（0.88，1.06）］，表明在老年患者全身麻醉誘導期間聯用瑞馬唑侖時依托咪酯抑制氣管插管反應的Cp50明顯下降。氣管插管反應的Cp50受多種因素影響，如實施的靶控方案、有無術前用藥及個體差異、統計學方法、性別、年齡及TCI 平衡時間等［15］。本研究結果顯示，觀察組患者依托咪酯用量顯著低于對照組（P＜0.05），但均在推薦劑量范圍內（0.2～0.6 mg/kg）；觀察組患者肌陣攣發生率顯著低于對照組（P＜0.05）。這是由于瑞馬唑侖與依托咪酯均作用于中樞抑制性γ 氨基丁酸A（GABAA）受體而發揮鎮靜、催眠作用，理論上瑞馬唑侖聯合依托咪酯表現為疊加效應，可達到加深麻醉抑制氣管插管反應的效果，減少依托咪酯的用量，從而降低劑量相關性的不良反應。觀察組患者手術結束到氣管導管拔除的時間短于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。可能由于瑞馬唑侖是一種超短效鎮靜藥物，蓄積少，作用時間短，劑量小，且單次使用，對術后拔管時間影響不大。

綜上所述，0.1 mg/kg瑞馬唑侖可降低老年患者氣管插管時依托咪酯的Cp50，對拔除氣管導管時間無影響，且安全性良好。