雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊/散防治新生兒喂養(yǎng)不耐受臨床療效的Meta 分析

楊 鳴，雷蓓蓓，李靜靚，楊小玲，熊 娟，郭 靜，左業(yè)欣，閆 軍

（重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院，重慶 400050）

新生兒喂養(yǎng)不耐受（FI）是指新生兒特別是早產(chǎn)兒喂養(yǎng)后出現(xiàn)胃潴留，伴腹脹、嘔吐等臨床癥狀［1］。早產(chǎn)兒FI 發(fā)生率為30%，極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒FI 的發(fā)生率為76%［2］，每年有40萬～60萬例早產(chǎn)兒發(fā)病。FI的病因尚不清楚，可能與早產(chǎn)兒胃腸道發(fā)育不成熟、圍產(chǎn)期疾病、喂養(yǎng)方式、配方奶喂養(yǎng)等因素相關(guān)［3］。FI 會(huì)導(dǎo)致患兒營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足，出現(xiàn)宮外生長發(fā)育遲緩，進(jìn)一步延長靜脈營養(yǎng)時(shí)間，增加醫(yī)院感染、膽汁淤積、肝功能受損、代謝紊亂，甚至壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）的風(fēng)險(xiǎn)［4］。故新生兒FI 的防治十分必要。防治方法主要包括母乳親喂、特殊奶粉喂養(yǎng)、母乳強(qiáng)化劑及益生菌療法［5-9］，其中益生菌療法改善腸道微生態(tài)是防治新生兒FI 的研究熱點(diǎn)。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊/散（商品名培菲康）是一種由雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌制成的益生菌制劑，可直接補(bǔ)充人體正常生理細(xì)菌，調(diào)整腸道菌群平衡，進(jìn)一步抑制和清除腸道中致病菌，減少腸源性毒素的產(chǎn)生，促進(jìn)機(jī)體對營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收，合成機(jī)體所需維生素，激發(fā)機(jī)體免疫力。目前，關(guān)于雙歧桿菌和新生兒FI的研究較多，但多為單中心研究，且樣本量較小。本研究中嚴(yán)格遵循PRISMA 2020 版［10］聲明，對雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊/散治療新生兒FI的研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析，為臨床防治新生兒FI提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《實(shí)用新生兒學(xué)（第4版）》中新生兒FI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］；RCT；予雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊/散（商品名培菲康）干預(yù)；試驗(yàn)組與對照組除服用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊/散外，其他治療措施相同。

排除標(biāo)準(zhǔn)：NEC，先天性消化系統(tǒng)畸形，先天性心臟病，嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病，重度窒息，重癥感染；資料不全，統(tǒng)計(jì)指標(biāo)不明確；重復(fù)發(fā)表、未公開發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 結(jié)局指標(biāo)

在Meta 分析中，根據(jù)雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊/ 散所提供的干預(yù)性質(zhì)將納入研究分為預(yù)防性研究（對未患有FI的新生兒進(jìn)行預(yù)防）或治療性研究（對已患有FI的新生兒進(jìn)行治療）。預(yù)防性研究、治療性研究主要結(jié)局指標(biāo)分別為①FI 發(fā)生率、②有效率，次要結(jié)局指標(biāo)分別為③達(dá)全腸道喂養(yǎng)時(shí)間、④恢復(fù)出生體質(zhì)量時(shí)間、⑤住院時(shí)間、⑥NEC發(fā)生率。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

采用計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFang）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)（CBM）及PubMed，Embase，The Cochrane Library，Web of Science 數(shù)據(jù)庫中已發(fā)表的雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊/散預(yù)防和治療新生兒FI 的相關(guān)文獻(xiàn)，限中英文，檢索時(shí)限為自建庫起至2022 年6 月15 日。中文檢索詞為“培菲康”“雙歧桿菌三聯(lián)活菌”“喂養(yǎng)不耐受”“喂養(yǎng)困難”；英文檢索詞為“l(fā)ived combined bifidobacterium”“l(fā)actobacillus and enterococcus”“bifid triple viable”“Bifidobacterium Triple Live Bacteria”“Bifico”“Peifeikang”“feeding intolerance”“feeding difficulties”。

1.4 文獻(xiàn)篩選

由2名研究者通過閱讀標(biāo)題與摘要初篩文獻(xiàn)，閱讀全文，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并提取資料。如有分歧，由第3名研究者仲裁。

1.5 數(shù)據(jù)提取

1）一般信息，包括作者、發(fā)表年份、研究中心、標(biāo)題、樣本量；2）研究對象的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)；3）用藥信息；4）組間的基線比較，包括樣本量、男女比例、平均胎齡、平均體質(zhì)量；5）結(jié)局指標(biāo)。

1.6 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

按Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)手冊5.3.0 提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，由2 名研究者獨(dú)立完成，如有分歧，由第3名研究者仲裁。評價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列生成（選擇偏倚）、分配隱藏（選擇偏倚）、對研究者和受試者施盲（實(shí)施偏倚）、研究結(jié)局的盲法評價(jià)（測量偏倚）、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性（隨訪偏倚）、選擇性報(bào)告研究結(jié)果（報(bào)告偏倚）、其他偏倚。所有內(nèi)容均采用“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”進(jìn)行評價(jià)。采用推薦分級的評估、制定與評價(jià)（GRADE）系統(tǒng)對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價(jià)，包括偏倚風(fēng)險(xiǎn)、一致性、間接性、精確性、發(fā)表偏倚5個(gè)方面。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析。二分類變量采用比值比（OR）及95%置信區(qū)間（95%CI）表示；連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差（MD）及95%CI表示，其中體質(zhì)量增長量因單位不統(tǒng)一采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及95%CI表示。通過Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.1 或I2＜50%，則合并數(shù)據(jù)采用固定效應(yīng)模型分析；反之，則合并數(shù)據(jù)采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生成倒漏斗圖，同時(shí)使用Stata1 5.1 軟件進(jìn)行Egger 檢驗(yàn)，判斷發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到文獻(xiàn)388篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余292篇，閱讀標(biāo)題和摘要后有250篇文獻(xiàn)因研究目的與本研究不符而被排除，進(jìn)一步閱讀全文后排除19 篇文獻(xiàn)，最終納入23項(xiàng)RCT［12-34］，其中，中文文獻(xiàn)22篇［12-24，26-34］、英文文獻(xiàn)1 篇［25］，預(yù)防性研究14 篇［12-25］、治療性研究9篇［26-34］。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入的23 項(xiàng)RCT 中，共涉及1 803 例新生兒，其中預(yù)防性研究14 項(xiàng)、1 007 例，治療性研究9 項(xiàng)、796 例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

納入的23 項(xiàng)RCT 中，6 項(xiàng)［17，19，22，25-27］具體描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法；3項(xiàng)［12，15，29］采用錯(cuò)誤的隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，其中2 項(xiàng)［15，29］采用奇偶順序進(jìn)行隨機(jī)，1 項(xiàng)［12］利用入院時(shí)間進(jìn)行隨機(jī)；其余RCT 均只提及隨機(jī)分組，但未說明具體方法。2 項(xiàng)RCT［19，25］具體描述盲法和分配隱藏方法，3項(xiàng)RCT［19，22，25］描述數(shù)據(jù)測量時(shí)的盲法。3 項(xiàng)RCT［18，22，25］提及受試者退出，其中1項(xiàng)［25］采用意向性分析。1 項(xiàng)RCT［13］因入組人數(shù)僅40 例，在其他偏倚中列為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖2和圖3。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目所占比例Fig.2 Proportion of bias risk items in the included studies

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析Fig.3 Analysis of bias risk in the included studies

2.4 Meta 分析

2.4.1 預(yù)防性研究

FI 發(fā)生率：共納入12 項(xiàng)RCT［12-13，15-19，21-25］，涉及870 例新生兒。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P= 0.94，I2= 0，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行后續(xù)Meta 分析。結(jié)果顯示，組間差異顯著［OR= 0.29，95%CI（0.21，0.41），P＜0.000 01］。詳見圖4 A。

圖4 預(yù)防性研究中雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊/散治療新生兒FI結(jié)局指標(biāo)的Meta分析森林圖Fig.4 Meta-analysis forest plots of the outcome indicators of Live Combined Bifidobacterium，Lactobacillus and Enterococcus Capsules/Powder in the treatment of neonatal FI in preventive studies

續(xù)圖4 預(yù)防性研究中雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊/散治療新生兒FI結(jié)局指標(biāo)的Meta分析森林圖Continued Fig.4 Meta-analysis forest plots of the outcome indicators of Live Combined Bifidobacterium，Lactobacillus and Enterococcus Capsules/Powder in the treatment of neonatal FI in preventive studies

達(dá)全腸道喂養(yǎng)時(shí)間：共納入11項(xiàng)RCT［12，14-16，18-24］，涉及836例新生兒。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P＜0.000 01，I2= 93%，則進(jìn)行敏感性分析，并基于劑量、療程、平均胎齡、平均體質(zhì)量進(jìn)行亞組分析，均未找到異質(zhì)性來源，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行后續(xù)Meta 分析。結(jié)果顯示，組間差異顯著［MD= - 2.49，95%CI（-3.33，-1.64），P＜0.000 01］。詳見圖4 B。

恢復(fù)出生體質(zhì)量時(shí)間：共納入10項(xiàng)RCT［12-17，20-21，23-24］，涉及674例新生兒。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P＜0.000 01，I2=92%（圖4 C），則進(jìn)行敏感性分析，將出生體質(zhì)量過低或過高的3 項(xiàng)RCT［15，23-24］排除后，各研究間異質(zhì)性顯著降低（P=0.21，I2=28%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行后續(xù)Meta 分析。結(jié)果顯示，組間差異顯著［MD= -2.11，95%CI（-2.57，-1.66），P＜0.000 01］。詳見圖4 C'。

住院時(shí)間：共納入4 項(xiàng)RCT［15，17，22，24］，涉及294 例新生兒。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P＜0.000 01，I2= 93%（圖4 D），逐一剔除并進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)1 項(xiàng)RCT［24］可能為異質(zhì)性來源，分析原因可能為納入患兒為晚期早產(chǎn)兒，胎齡較大，剔除該項(xiàng)研究后各研究間異質(zhì)性顯著降低（P=0.71，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行后續(xù)Meta 分析。結(jié)果顯示，組間差異顯著［MD= -4.62，95%CI（-5.69，-3.54），P＜0.000 01］。詳見圖4 D'。

NEC 發(fā)生率：共納入5 項(xiàng)RCT［12-13，17，19，23］，涉及383 例新生兒。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P= 0.78，I2= 0，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行后續(xù)Meta 分析。結(jié)果顯示，組間無顯著差異［OR= 0.23，95%CI（0.05，1.10），P=0.07］。詳見圖4 E。

2.4.2 治療性研究

有效率：共納入5 項(xiàng)RCT［26-27，29-31］，涉及394 例新低偏倚風(fēng)險(xiǎn)高偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚生兒。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=1.00，I2=0，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行后續(xù)Meta 分析。結(jié)果顯示，組間差異顯著［OR= 5.15，95%CI（2.74，9.68），P＜0.000 01］。詳見圖5 A。

圖5 治療性研究中雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊/散治療新生兒FI結(jié)局指標(biāo)的Meta分析森林圖Fig.5 Meta-analysis forest plots of the coutcome indicators of Live Combined Bifidobacterium，Lactobacillus and Enterococcus Capsules/Powder in the treatment of neonatal FI in therapeutic studies

達(dá)全腸道喂養(yǎng)時(shí)間：共納入7項(xiàng)RCT［26-29，32-34］，涉及632 例新生兒。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P＜0.000 01，I2= 98%，則進(jìn)行敏感性分析，并基于劑量、療程、平均胎齡、平均體質(zhì)量進(jìn)行亞組分析，均未找到異質(zhì)性來源，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行后續(xù)Meta分析。結(jié)果顯示，組間差異顯著［MD= - 5.18，95%CI（-7.20，-3.16），P＜0.000 01］。詳見圖5 B。

恢復(fù)出生體質(zhì)量時(shí)間：共納入6項(xiàng)RCT［26-28，32-34］，涉及542例新生兒。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P＜0.000 01，I2=92%（圖5 C），逐一剔除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)1項(xiàng)RCT［34］可能是異質(zhì)性來源，分析原因可能為納入患兒為晚期早產(chǎn)兒，胎齡較大，剔除該項(xiàng)RCT 后，各研究間異質(zhì)性顯著降低（P=0.25，I2=26%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行后續(xù)Meta 分析。結(jié)果顯示，組間差異顯著［MD= - 3.99，95%CI（- 4.41，- 3.57），P＜0.000 01］。詳見圖5 C'。

住院時(shí)間：共納入4 項(xiàng)RCT［27-29，31］，涉及350 例新生兒。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P＜0.000 01，I2=98%，則進(jìn)行敏感性分析，并基于劑量、療程、平均胎齡、平均體質(zhì)量進(jìn)行亞組分析，均未找到異質(zhì)性來源，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行后續(xù)Meta 分析。結(jié)果顯示，組間差異顯著［MD= - 4.01，95%CI（- 6.09，- 1.92），P=0.000 2］。詳見圖5 D。

NEC 發(fā)生率：僅1 項(xiàng)RCT［28］報(bào)告了NEC 發(fā)生率，無法進(jìn)行Meta分析。

2.5 偏倚分析

因建議納入研究不少于10 項(xiàng)時(shí)才繪制倒漏斗圖，故本研究中對預(yù)防性研究的主要結(jié)局指標(biāo)FI發(fā)生率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，利用倒漏斗圖進(jìn)行定性分析，結(jié)果兩側(cè)對稱性較差（圖6）。但采用Egger 檢驗(yàn)進(jìn)行分析時(shí)未檢測出發(fā)表偏倚（P=0.998）。

圖6 預(yù)防性研究FI發(fā)生率的倒漏斗圖Fig.6 Inverted funnel plot of the incidence of FI in preventive studies

2.6 證據(jù)質(zhì)量分級

通過GRADE 系統(tǒng)對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級，結(jié)果見表2。

表2 預(yù)防性研究和治療性研究結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量分級Tab.2 Evidence quality grading of outcome indicators for preventive and therapeutic studies

3 討論

3.1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

本研究中共納入23 篇RCT，文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)顯示，僅2 篇文獻(xiàn)質(zhì)量較高，剩余21 篇文獻(xiàn)存在問題主要包括：未具體說明隨機(jī)方法或使用錯(cuò)誤的隨機(jī)方法；未報(bào)道分配隱藏方案；未明確是否對研究者/受試者進(jìn)行施盲及檢測時(shí)進(jìn)行施盲；數(shù)據(jù)不完整，甚至缺少基線比較的具體數(shù)據(jù)；未提及患兒的剔除、脫落及失訪的數(shù)據(jù)。這些文獻(xiàn)質(zhì)量較低，影響了結(jié)果的真實(shí)性與可靠性。

3.2 臨床意義與結(jié)果分析

3.2.1 雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊/散作用機(jī)制

新生兒尤其是早產(chǎn)兒胃腸道發(fā)育不成熟是一種普遍現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為胃腸道動(dòng)力差、胃酸及消化酶分泌少、腸道菌群定植、局部免疫不成熟等，導(dǎo)致其無法完全耐受腸內(nèi)營養(yǎng)而出現(xiàn)一系列消化系統(tǒng)癥候群［35］。目前，F(xiàn)I尚無明確的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。MOORE 等［36］認(rèn)為，滿足以下3 項(xiàng)中的2 項(xiàng)即可診斷為FI。1）胃潴留量大于前次喂養(yǎng)量的50%（24 h 內(nèi)不少于2 次）；2）嘔吐和/或腹脹；3）打亂腸內(nèi)喂養(yǎng)計(jì)劃，表現(xiàn)為禁食、減奶量或連續(xù)不少于2 d 奶量無法增加。出現(xiàn)FI時(shí)常會(huì)導(dǎo)致患兒腸內(nèi)喂養(yǎng)量減少，恢復(fù)出生體質(zhì)量時(shí)間及達(dá)全腸道喂養(yǎng)時(shí)間延長，體質(zhì)量增長緩慢，住院時(shí)間延長。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊/ 散包括雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌，可促進(jìn)有益菌腸道菌群定植、抑制致病菌的定植和生長［37-39］；菌群通過代謝產(chǎn)生乳酸等酸性物質(zhì)，降低腸道pH 值，直接殺死或抑制有害菌的生長［40］；且可分泌短鏈脂肪酸、乳酸等物質(zhì)，改善腸黏膜營養(yǎng)，促進(jìn)腸黏膜屏障修復(fù)［39］。同時(shí)，雙歧桿菌可產(chǎn)生免疫球蛋白A（IgA），激活T 淋巴細(xì)胞非特異性免疫功能，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞聚集，激活免疫與炎性反應(yīng)［41］。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊/ 散通過以上多重機(jī)制來平衡菌群，提高腸道成熟度，改善腸道功能，減少FI 的發(fā)生，改善癥狀，縮短達(dá)全腸道喂養(yǎng)時(shí)間、恢復(fù)出生體質(zhì)量時(shí)間及住院時(shí)間。

3.2.2 預(yù)防性研究

本研究中納入14項(xiàng)預(yù)防性研究，結(jié)果顯示，預(yù)防性服用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊/散可有效降低FI發(fā)生率，縮短達(dá)全腸道喂養(yǎng)時(shí)間、恢復(fù)出生體質(zhì)量時(shí)間及住院時(shí)間。其中，達(dá)全腸道喂養(yǎng)時(shí)間異質(zhì)性較大，且未尋找到異質(zhì)性來源，逐一剔除某項(xiàng)研究觀察異質(zhì)性及結(jié)果變化時(shí)均未發(fā)現(xiàn)明顯變化，提示Meta 分析結(jié)果較穩(wěn)定。住院時(shí)間的Meta 分析納入了4 項(xiàng)RCT，異質(zhì)性較高，排除了1 項(xiàng)胎齡較大的RCT［24］后異質(zhì)性降低，該項(xiàng)RCT納入患兒為晚期早產(chǎn)兒。恢復(fù)出生體質(zhì)量時(shí)間的Meta分析納入了10項(xiàng)RCT，異質(zhì)性較高，排除了3項(xiàng)出生體質(zhì)量過高或過低的RCT［15，23-24］后異質(zhì)性降低，提示恢復(fù)出生體質(zhì)量時(shí)間的異質(zhì)性由出生體質(zhì)量的差異導(dǎo)致，兩者間有較強(qiáng)的相關(guān)性。

NEC 發(fā)生率的Meta 分析共納入5 項(xiàng)RCT，結(jié)果顯示，預(yù)防性服用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊/ 散無法減少NEC 的發(fā)生，與呂媛等［42］的研究結(jié)果一致。NEC 是新生兒期嚴(yán)重的胃腸道疾病，死亡率較高［43］。HULL 等［43］研究表明，低出生體質(zhì)量兒（＜2.5 kg）NEC 發(fā)病率顯著低于極低出生體質(zhì)量兒（＜1.5 kg）。但本研究中納入研究［12-13，17，19，23］及呂媛等［42］的回顧性研究中患兒的平均體質(zhì)量均大于1.5 kg，故NEC 的發(fā)病率很低，且納入樣本量太少，導(dǎo)致檢驗(yàn)效能低，可能無法檢驗(yàn)出試驗(yàn)組與對照組間NEC 發(fā)病率的差異。但ACETI 等［44］研究表明，益生菌的預(yù)防性應(yīng)用可減少NEC 的發(fā)生。故需進(jìn)一步開展關(guān)于雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊/散和NEC 的大樣本、多中心臨床研究。

3.2.3 治療性研究

本研究中納入9 項(xiàng)RCT，結(jié)果顯示，服用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊/散進(jìn)行治療，可有效治療FI，縮短達(dá)全腸道喂養(yǎng)時(shí)間、恢復(fù)出生體質(zhì)量時(shí)間、住院時(shí)間。其中，達(dá)全腸道喂養(yǎng)時(shí)間、住院時(shí)間異質(zhì)性均較大，且未尋找到異質(zhì)性來源，逐一剔除某項(xiàng)研究，異質(zhì)性及結(jié)果均無明顯變化，提示Meta 分析結(jié)果較穩(wěn)定。恢復(fù)出生體質(zhì)量時(shí)間的Meta 分析納入了6 項(xiàng)RCT，異質(zhì)性較高，排除了1項(xiàng)胎齡較大的RCT［34］后異質(zhì)性降低，提示胎齡對恢復(fù)出生體質(zhì)量時(shí)間有較大影響。

3.2.4 雙歧桿菌三聯(lián)活菌臨床使用

雙歧桿菌三聯(lián)活菌劑型包括膠囊劑和散劑，散劑規(guī)格為每袋1 g，含有1×107cfu 活菌；膠囊劑規(guī)格為每粒210 mg，含有1×107cfu活菌。在預(yù)防性研究中，12項(xiàng)RCT［12-20，22，24-25］使用散劑，大部分研究治療劑量為每天1 g，治療時(shí)間為14 d；在治療性研究中，7 項(xiàng)RCT［26-27，29，31-34］使用散劑，大部分研究治療劑量為每天1 g 或1.5 g，治療時(shí)間約為7 d。在此用藥劑量和時(shí)間上，患兒可獲得良好療效。故建議在基礎(chǔ)治療聯(lián)用合適劑量的雙歧桿菌三聯(lián)活菌散劑（散劑較膠囊劑更易服用），可有效預(yù)防或治療新生兒FI。

3.3 納入研究的證據(jù)分級

結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)等級總體偏低，僅預(yù)防性研究中FI 發(fā)生率的證據(jù)級別為中級，其余皆為低級或極低級。主要原因：1）納入研究的質(zhì)量大部分偏低，未明確隨機(jī)方法、分配隱藏方案、施盲方法，數(shù)據(jù)不完整，存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)；2）部分研究結(jié)局具有顯著異質(zhì)性，存在不一致性；3）部分研究結(jié)局納入研究較少，樣本量低，可能存在不精確性及發(fā)表偏倚。

3.4 研究局限性

納入的25 項(xiàng)研究均在中國進(jìn)行，且文獻(xiàn)質(zhì)量總體偏低，影響Meta 分析結(jié)果的真實(shí)性；部分研究結(jié)局異質(zhì)性較大，且無法找到異質(zhì)性來源，影響Meta 分析結(jié)果的臨床意義；報(bào)道NEC 發(fā)生率的研究較少，治療性研究中僅1 項(xiàng)RCT，影響雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊/散對NEC 預(yù)防和治療的分析。

3.5 結(jié)語

預(yù)防性或治療性服用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊/散可有效預(yù)防或治療新生兒FI，緩解患兒癥狀，縮短達(dá)全腸道喂養(yǎng)時(shí)間和住院時(shí)間，促進(jìn)生長發(fā)育。但本研究中納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，仍需長期、多中心、大樣本RCT 加以驗(yàn)證。