丁苯酞聯合法舒地爾對腦動脈瘤栓塞術后腦血管痙攣患者氧化應激及凋亡因子的影響*

高良君，林秀琴，王 斌，章劍劍

（1. 湖北省黃梅縣人民醫(yī)院，湖北 黃岡 435500； 2. 武漢大學中南醫(yī)院，湖北 武漢 430000）

腦動脈瘤為常見神經系統(tǒng)腫瘤疾病，好發(fā)于40～70 歲的中老年人群，發(fā)病率為1.5%～2.8%［1］。腦動脈瘤破裂可致蛛網膜下腔出血（SAH），繼發(fā)顱內血腫，引起一系列神經功能缺損癥狀，具有較高的致死率和致殘率。腦動脈瘤栓塞術是治療SAH 的主要方法，能快速、有效地控制出血，緩解病情，但并發(fā)癥較多［2］。腦血管痙攣（CVS）為腦動脈瘤栓塞術的常見并發(fā)癥，發(fā)生率為35%～60%，嚴重影響腦動脈瘤栓塞術患者的康復效果［3-4］。故早期預防和積極干預CVS的發(fā)生對提高預后極為重要。法舒地爾是一種Rho 激酶抑制劑，通過抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化，拮抗鈣離子敏化效應，擴張血管，緩解血管痙攣癥狀，但其作用特異性強，單一用藥效果不佳［5-6］。丁苯酞是一種改善腦部循環(huán)的藥物，具有促進毛細血管再生、保護神經、改善代謝等作用，廣泛用于急性腦梗死、血管性癡呆等腦血管疾病的治療［7］，但關于丁苯酞治療CVS 的報道較少。本研究中探討了丁苯酞聯合法舒地爾治療腦動脈瘤栓塞術后CVS的臨床療效，以及對患者氧化應激反應及凋亡因子水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：經血管造影確診為腦動脈瘤破裂導致的SAH［8］，接受腦動脈瘤栓塞術治療；發(fā)病至入院時間低于24 h；術后發(fā)生CVS［9］；Hunt-Hess 分級Ⅰ-Ⅲ級；病理資料完整，依從性好。本研究方案經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批件號為hmym202003138），患者及家屬簽署知情同意書。

排除標準：多發(fā)性腦動脈瘤、腦血管畸形、腦損傷等其他中樞神經疾病；其他原因導致的CVS；心、肝、腎等臟器功能障礙；伴嚴重感染、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及內分泌系統(tǒng)疾病；精神性疾病；入組前已接受其他治療；病情惡化，更換治療方案。

病例選擇與分組：選取湖北省黃梅縣人民醫(yī)院2020 年6 月至2022 年8 月收治的腦動脈瘤栓塞術后CVS 患者86 例，按隨機抽簽法分為觀察組和對照組，各43 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=43）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n=43）

1.2 方法

兩組患者術后均予降壓、調脂、控制腦水腫、營養(yǎng)神經、維持電解質平衡等基礎治療。對照組患者在此基礎上給予鹽酸法舒地爾注射液（天津紅日藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20040356，規(guī)格為每支2 mL∶30 mg）靜脈滴注，每次30 mg，每日3 次。觀察組患者在對照組治療基礎上聯用丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20100041，規(guī)格為每支100 mL∶丁苯酞25 mg 與氯化鈉0.9 g）靜脈滴注，每次25 mg，每日2次。兩組患者均治療14 d。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）神經功能。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評估患者治療前后神經功能缺損情況；采集患者治療前后空腹靜脈血各3 mL，離心（轉速為2 500 r/min）10 min，分離取血清，低溫保存，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測治療前后血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）、S100 鈣結合蛋白β（S100β）等神經功能損傷標志物水平。2）腦血流動力學狀態(tài)。利用CBBACV-300 型腦血流動力學分析儀（上海麥登生物工程公司）測量治療前后患者腦中動脈平均血流速度（Vm）、搏動指數（PI）、CVS 指數（Linde - gard）。3）氧化應激。采用ELISA法檢測治療前后血清谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、丙二醛（MDA）水平。4）凋亡因子。采用ELISA法檢測治療前后血清B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）、可溶性凋亡相關因子配體（sFASL）、可溶性凋亡相關因子（sFAS）水平。5）安全性：記錄患者治療期間皮疹、腹部不適、惡心嘔吐、頭暈頭痛等不良反應發(fā)生情況。

療效判定［9］：顯效，臨床癥狀及體征均明顯改善，腦血流速度基本正常；有效，臨床癥狀及體征均減輕，腦血流速度有所改善；無效，臨床癥狀及體征、腦血流速度均未改善，甚至惡化。總有效=顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

結果見表2至表7。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=43］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=43］

表3 兩組患者神經功能指標比較（，n=43）Tab.3 Comparison of neurological function indexes between the two groups（，n=43）

表3 兩組患者神經功能指標比較（，n=43）Tab.3 Comparison of neurological function indexes between the two groups（，n=43）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4至表6同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05 （for Tab.3 - 6）.

組別觀察組對照組t值P值NIHSS評分（分）治療前21.02±4.01 20.85±4.35 0.152 0.879治療后11.19±2.70*14.31±2.78*5.261 0.000 NSE（μg/L）治療前22.09±4.13 22.71±4.32 0.708 0.481治療后13.80±2.99*15.41±3.02*2.464 0.016 S100β（μg/L）治療前2.52±0.41 2.61±0.44 1.002 0.319治療后1.39±0.31*1.61±0.38*2.772 0.007

表4 兩組患者腦血流動力學指標比較（，n=43）Tab.4 Comparison of cerebral hemodynamics indexes between the two groups（，n=43）

表4 兩組患者腦血流動力學指標比較（，n=43）Tab.4 Comparison of cerebral hemodynamics indexes between the two groups（，n=43）

組別Vm（cm/s）治療前治療后PI治療前治療后CVS指數治療前治療后觀察組對照組t值P值69.04±7.55 69.81±7.26 0.480 0.632 94.73±8.16*87.29±9.25*4.049 0.000 0.91±0.13 0.92±0.12 0.386 0.700 0.75±0.11*0.85±0.12*3.409 0.001 2.13±0.52 2.21±0.56 0.356 0.723 1.40±0.32*1.71±0.38*4.147 0.000

表5 兩組患者血清氧化應激指標水平比較（，n=43）Tab.5 Comparison of serum oxidative stress indexes between the two groups（，n=43）

表5 兩組患者血清氧化應激指標水平比較（，n=43）Tab.5 Comparison of serum oxidative stress indexes between the two groups（，n=43）

組別觀察組對照組t值P值GSH-Px（mmol/L）治療前24.23±5.76 24.49±6.03 0.206 0.837 MDA（μmol/L）治療前8.09±1.56 8.21±1.59 0.706 0.482治療后4.36±1.09*5.43±1.17*4.373 0.000治療后43.17±6.52*35.43±6.87*5.307 0.000

表6 兩組患者血清凋亡因子指標比較（，n=43）Tab.6 Comparison of serum apoptotic factor indexes between the two groups（，n=43）

表6 兩組患者血清凋亡因子指標比較（，n=43）Tab.6 Comparison of serum apoptotic factor indexes between the two groups（，n=43）

組別治療后2.67±0.65*3.41±0.73*4.957 0.000 Bcl-2（pg/mL）治療前3.67±0.59 3.58±0.61 0.645 0.521 sFASL（ng/L）治療前0.52±0.13 0.54±0.13 0.774 0.441治療后7.14±0.98*5.76±0.92*6.506 0.000觀察組對照組t值P值治療后0.25±0.08*0.31±0.10*3.081 0.003 sFAS（ng/L）治療前4.81±0.96 4.68±0.94 0.815 0.417

表7 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較［例（%），n=43］Tab.7 Comparison of the incidence of adverse reaction between the two groups［case（%），n=43］

3 討論

CVS可造成腦組織缺血、缺氧損害，是造成腦動脈瘤栓塞術后患者預后不良的重要原因［10］。CVS發(fā)病機制復雜，與腦血管機械性損害、鈣離子內流等多種因素有關。法舒地爾能抑制平滑肌收縮，舒張血管，緩解CVS癥狀［11］。

丁苯酞是一種多靶點神經營養(yǎng)藥物，具有改善腦循環(huán)、提高腦血流量的作用，還能調節(jié)神經遞質，改善血管內皮功能，重構腦組織微循環(huán)，促進神經元生長分化，臨床作為急性腦卒中的指導用藥［12］。本研究結果顯示，觀察組治療總有效率顯著高于對照組，且觀察組治療后的NIHSS評分、血清NSE及S100β水平均顯著低于對照組，腦血流動力學指標均顯著優(yōu)于對照組，提示在法舒地爾基礎上加用丁苯酞能改善腦動脈瘤栓塞術后CVS 患者腦組織血流動力學狀況，促進神經功能恢復，從而提高臨床療效。分析原因可能為，丁苯酞能抑制花生四烯酸表達，促進血管舒張因子一氧化氮等釋放，擴張血管，從而減輕血管痙攣；還可降低細胞內鈣離子濃度，與法舒地爾協(xié)同增效，舒張血管平滑肌，緩解血管痙攣癥狀。

氧化應激反應在SAH 及CVS 病理過程中發(fā)揮重要作用。SAH 會加劇氧化應激和脂質過氧化反應，促進血管內皮損害和內皮細胞凋亡，從而誘導CVS 發(fā)生［13-14］。GSH - Px 是一種抗氧化劑，通過清除體內過量氧自由基，使機體處于還原狀態(tài)，保護細胞免受損害［15］。MDA 為常見過氧化物，側面反映體內氧自由基水平。本研究結果顯示，兩組患者治療后的血清MDA水平顯著降低，GSH-Px 水平顯著升高，觀察組改善幅度顯著優(yōu)于對照組，提示丁苯酞能進一步降低機體氧化應激程度。分析原因可能為，體內氧化應激程度與線粒體功能障礙密切相關，丁苯酞能改善腦組織血流灌注，維持神經功能代謝，增強腦細胞線粒體功能，減少自由基生成，提高抗氧化應激能力。

腦動脈瘤破裂后造成腦組織缺血、缺氧，誘發(fā)CVS、神經炎性損害、神經細胞凋亡等病理改變，神經細胞持續(xù)凋亡直接影響神經功能的恢復，對預后造成嚴重不良影響［16］。Bcl-2，sFASL，sFAS 是典型的凋亡因子，其中Bcl- 2 為抗凋亡因子，通過抑制多種細胞的毒性作用，從而減緩細胞的凋亡；sFASL 和sFAS 能促進神經缺血和加速神經細胞凋亡，從而影響疾病轉歸［17-18］。本研究結果顯示，兩組患者治療后的血清Bcl- 2 水平均顯著升高，sFASL 和sFAS 水平均顯著降低，且觀察組改善幅度均顯著優(yōu)于對照組，提示丁苯酞聯合法舒地爾能調節(jié)細胞凋亡因子的表達與釋放，抑制神經細胞凋亡，阻礙凋亡反應進程，從而保護神經元細胞，促進神經功能恢復。分析原因可能為，丁苯酞能促進毛細血管再生和側支循環(huán)的建立，改善缺血腦區(qū)的微循環(huán)，營養(yǎng)腦部神經，抑制神經細胞凋亡；另外，丁苯酞還能改善腦組織細胞代謝，促進受損神經細胞的修復，從而改善臨床預后。

綜上所述，丁苯酞聯合法舒地爾治療腦動脈瘤栓塞術后CVS 療效良好，可有效改善患者的腦組織血流動力學狀況，減輕機體氧化應激反應，調控凋亡因子表達，促進神經功能恢復，且安全性良好。但本研究中未進行遠期隨訪，且納入樣本量也較小，可能導致研究結果偏差，未來需作進一步研究。