基于真實世界分析信迪利單抗聯合化學治療方案治療晚期胃癌的臨床療效及安全性*

郭 芬，王 玉，時建明，張璐瑤，馮 穎，陳 乾，汪麗鈺

（南京醫科大學附屬蘇州醫院·江蘇省蘇州市立醫院，江蘇 蘇州 215001）

國際癌癥研究機構（IARC）發布的全球癌癥負擔數據顯示，新發癌癥中胃癌排第6 位，每年約76.9 萬例患者死于胃癌［1］。近年來，我國胃癌發病率和死亡率雖呈下降趨勢，但疾病負擔仍較重［2］，多數胃癌患者初診時已為中晚期，化學治療（簡稱化療）一直占治療的主導地位，但患者中位總生存期（OS）不足12 個月［3］。曲妥珠單抗聯合化療治療人表皮生長因子受體2（HER2）陽性胃癌患者有OS 的獲益，但HER2 陽性的比例僅為12%～15%［4-5］。近年來，免疫檢查點抑制劑廣泛用于多個瘤種，納武利尤單抗聯合化療在晚期胃癌一線治療中可實現OS 與無進展生存期（PFS）的雙重獲益［6］，以程序性死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑為基礎的免疫聯合治療也獲批胃癌一線的適應證。XU 等［7］的研究也證實了信迪利單抗聯合化療方案在晚期胃癌一線治療中的臨床價值。但所有臨床試驗均有嚴格的納入與排除標準，目前尚缺乏胃癌免疫治療的真實世界數據。本研究中探討了真實世界信迪利單抗聯合化療方案治療晚期胃癌的臨床療效和安全性?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合病理學診斷依據；影像學確定為晚期轉移性患者；臨床資料及隨訪記錄完整；預計生存期不短于3 個月；美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能評分不超過2 分；至少接受信迪利單抗治療2 個周期，同步聯合晚期胃癌常用化療或靶向治療，HER2 陽性患者允許接受抗HER2 治療；至少有1 個可評估病灶。本研究方案經我院醫學倫理委員會審查，符合回顧性臨床研究要求；患者均自愿簽署免疫和/或化療、靶向治療知情同意書。

排除標準：合并免疫缺陷疾病；正在接受全身免疫抑制治療，有活動性自身免疫或感染性疾?。粐乐氐男?、肝、腎功能損傷；對治療藥物的活性成分或輔料過敏。

病例選擇：選取我院2019年6月1日至2022年5月31 日接受信迪利單抗聯合化療方案治療的晚期胃癌或胃食管結合部腺癌住院患者82例，年齡26～85歲，14例經免疫組化或熒光原位雜交（FISH）確定為HER2陽性。詳見表1。

1.2 方法

所有患者均接受信迪利單抗注射液（信達生物制藥＜蘇州＞有限公司，國藥準字S20180016，規格為每瓶100 mg∶10 mL）聯合化療方案治療，信迪利單抗每次200 mg，每3 周靜脈給藥1 次；化療藥物為紫杉類、氟尿嘧啶類或鉑類藥物，抗血管生成靶向藥物為阿帕替尼或安羅替尼?；颊咧委熤良膊∵M展，或產生不可耐受的不良反應，或經濟無法承受。

1.3 觀察指標與療效判定標準

臨床療效：主要終點為PFS，定義為患者開始治療至疾病進展或死亡的間期；次要終點為疾病控制率（DCR）、客觀緩解率（ORR），按實體瘤療效評定標準（RECIST）分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）。DCR=（CR+PR+SD）/總人數×100%，ORR=（CR+PR）/總人數×100%。

安全性：統計與治療相關的不良反應，采用美國國立癌癥研究所《不良事件通用術語標準》5.0版進行分級；免疫相關不良反應按中國臨床腫瘤學會（CSCO）《2021免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》進行分級。

1.4 統計學處理

采用SPSS 26.0統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示；采用Kaplan-Meier 法進行生存分析并繪制生存曲線，以Log-rank檢驗進行顯著性檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。多因素分析采用COX回歸模型。

2 結果

2.1 臨床療效

2.1.1 主要終點

隨訪至2022年10月30日，患者PFS為1.0～21.8個月，中位PFS 為5.5 個月，詳見圖1。一線聯合治療PFS 為1.17～21.80 個月，中位PFS 為7.27 個月；顯著優于二線聯合治療的5.37 個月和后線聯合治療的3.00 個月，PFS 分別為1.47～18.80 個月、1.00～9.30 個月。不同治療線數間比較，差異顯著（χ2= 24.232，P＜0.001），Kaplan-Meier生存曲線見圖2。

圖1 患者PFS的Kaplan-Meier生存曲線Fig.1 Kaplan - Meier survival curve of patients' PFS

圖2 不同治療線數患者PFS的Kaplan-Meier生存曲線Fig.2 Kaplan-Meier survival curves of patients' PFS in different treatment lines

2.1.2 次要終點

一線聯合治療ORR 為23.08%，顯著高于二線聯合治療的6.90%和后線聯合治療的0（P＜0.05）。詳見表2。

表2 不同治療線數患者的臨床療效比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy of different treatment lines［case（%）］

2.1.3 預后影響因素分析

納入性別、年齡、腫瘤部位、分化程度、肝轉移、肺轉移、腹膜轉移、HER2 突變、微衛星狀態、治療線數，采用COX 逐步回歸法（Backward Wald）進行多因素分析。結果顯示，腹膜轉移和治療線數是影響PFS的獨立影響因素，詳見表3。通過Kaplan - Meier 生存曲線和Log -rank檢驗對腹膜轉移進行單因素分析，結果顯示，無腹膜轉移患者PFS 顯著優于腹膜轉移患者（χ2= 8.070，P=0.005），詳見圖3。

圖3 腹膜轉移與無轉移患者的Kaplan-Meier生存曲線Fig.3 Kaplan-Meier survival curves of patients with peritoneal metastasis and non-peritoneal metastasis

表3 PFS影響因素的多因素分析結果Tab.3 Multivariate analysis of influencing factors of PFS

2.2 不良反應

所有患者至少發生1種與治療相關的不良反應，多為1 - 2 級，3 - 4 級不良反應最常見的為白細胞減少、血小板減少和惡心嘔吐，與免疫相關的不良反應主要為甲狀腺功能異常和免疫性肺炎，詳見表4。7例因出現3- 4 級免疫相關不良反應而導致停藥，未觀察到與治療相關的死亡病例。

表4 患者治療相關不良反應發生情況［例（%），n=82］Tab.4 Incidence of treatment-related adverse reactions in patients［case（%），n=82］

3 討論

胃癌是高度異質性惡性腫瘤，預后較差，且治療難度大，晚期患者是臨床治療難點。應用傳統的手術、放射治療（簡稱放療）和化療等手段，晚期胃癌患者的中位OS 很難超過1 年［3］。免疫檢查點抑制劑因其獨特的作用機制很大程度上改變了腫瘤治療模式［8-10］，也成為胃癌治療的突破點［6，11-12］。歐洲藥品管理局（EMA）與美國食品和藥物管理局（FDA）均鼓勵對真實世界的數據進行分析，以進行藥品安全性和有效性監測［13-14］，這也是臨床藥師全面評價藥品的安全性、有效性、合理性的有效模式［15］。

信迪利單抗具有與帕博利珠單抗和納武利尤單抗相似的抗腫瘤作用，經濟優勢更明顯，臨床使用廣泛。本研究中所有患者中位PFS 為5.5 個月，一線聯合治療中位PFS 為7.27 個月，顯著優于二線聯合治療的5.37個月和多線聯合治療的3.00 個月。KANG 等［12］研究顯示，納武利尤單抗三線單藥治療晚期胃癌死亡風險降低（38%），中位OS 為5.26 個月，且無論程序性死亡受體配體1（PD-L1）表達如何，患者均有OS 獲益。SHEN等［16］研究顯示，免疫聯合化療一線治療晚期胃癌的中位OS 為14.3 個月，中位PFS 為8.3 個月，全人群ORR為59%。XU 等［7］研究顯示，胃/胃食管結合部腺癌一線聯合治療中，信迪利單抗聯合化療在PD-L1 聯合陽性評分不低于5 分人群和全人群中OS 和PFS 均顯著獲益，全人群中位PFS 為7.1 個月，中位OS 為15.2 個月。本研究結果也發現，信迪利單抗聯合治療晚期胃癌的有效性良好，一線聯合治療的ORR 和DCR 均優于二線或后線聯合治療。免疫檢查點抑制劑通過阻斷PD - 1與PD-L1結合，恢復T淋巴細胞活性以殺傷腫瘤細胞，需要有良好的免疫狀態，這可能與一線治療時患者的免疫功能相對優于后線有關，但目前對于免疫治療線數與療效的相關性仍存在爭議［17］。

胃癌腹膜轉移發生率高是影響胃癌預后的重要因素。由表3 可知，腹膜轉移是影響患者PFS 獲益的獨立因素之一，腹膜轉移患者PFS 明顯差于無腹膜轉移患者。MURO 等［11］研究顯示，有無腹膜轉移的胃癌患者接受納武利尤單抗治療的生存獲益無顯著差異，但腹膜轉移亞組患者的數量相對較少，生存獲益略差于無腹膜轉移亞組。一項多中心回顧性研究顯示，腹膜轉移患者接受納武利尤單抗治療的緩解率顯著低于無腹膜轉移者（P=0.021）［18］。另一項納武利尤單抗治療晚期胃癌的真實世界觀察性研究中發現腹膜轉移的存在是影響OS 和PFS 的獨立預后因素［19］。目前，免疫治療對胃癌腹膜轉移患者的生存獲益仍有限，需進一步探索如何早期、有效地預防腹膜轉移，或針對腹膜轉移胃癌患者制訂不同聯合治療方案以提升預后。

目前，免疫治療尚缺乏確切的生物標志物來預測其療效。有研究提示，PD - L1 表達水平、腫瘤突變負荷、EB 病毒陽性和錯配修復缺陷/ 微衛星狀態不穩定性高等可能是預測療效的潛在生物標志物，但未被證明具有特異性［20］。該真實世界研究為回顧性資料，絕大多數患者未接受基因檢測，無法進行敏感人群的探索性分析來尋找優勢人群，但結合多項大型臨床研究結果均提示有全人群的生存獲益，在缺少有效標志物篩選情況下，本研究結果也顯示信迪利單抗聯合治療晚期胃癌的有效性。此外，患者總體耐受性良好，多為1-2級不良反應，免疫相關的3-4 級不良反應主要為免疫性肺炎、甲狀腺功能異常和皮膚異常，提示在臨床應用信迪利單抗的過程中需密切關注免疫相關不良反應的發生并及時處理［21］。