不同抗血管內皮生長因子藥物治療糖尿病黃斑水腫的短期療效分析

何霓，石鵑，李俊

1.湘西自治州人民醫院眼二科，湖南湘西 416000；2.吉首大學第一附屬醫院眼二科，湖南湘西 416000；3.麗水市中心醫院眼科中心，浙江麗水 323000

世界糖尿病聯盟（International Diabetes Federation, IDF）有研究表明，2019 年全球糖尿病（diabetes mellitus, DM）患病率為9.3%（4.63 億人），預計到2030 年將上升至10.2%（5.78 億人），到2045 年將上升至10.9%（7 億人）[1]。糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema, DME）在成人中的患病率大約為7.6%，2017 年中國的DM 患者數量有1.144 億，位居全世界榜首[2]。DME 是糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy, DR）最常見的嚴重并發癥之一，是工作年齡人群乃至老年人致盲的主要原因。目前，抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）藥物是治療DME 的一線療法，但仍有高達60%的患者對抗VEGF 治療反應不足[3]。目前用于治療DME 的抗VEGF 藥物主要包括阿柏西普、雷珠單抗以及康柏西普。幾項大型隨機對照臨床試驗也為上述藥物治療DME 提供了證據[4-7]。但少有以上藥物之間相互比較的研究，因此，本研究回顧性分析2018 年10 月—2021 年11 月于麗水市中心醫院眼科確診的DME 患者92 例共123 只眼，旨在觀察不同抗VEGF 藥物治療DME 的短期療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院眼科確診的DME 患者92 例共123 只眼。男41 例，女51 例。根據玻璃體腔注射藥物的不同分為3 組，玻璃體腔注射2 mg/0.05 mL 的阿柏西普為IVA 組（n=39），注射0.5 mg/0.05 mL 的康柏西普為IVC 組（n=7），注射0.5 mg/0.05 mL 雷珠單抗為IVR 組（n=46），分別為54、9、60 只眼。3 組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 3 組患者一般資料比較

1.2 診斷標準

將早期治療糖尿病視網膜病變研究組推薦的“臨床有意義的黃斑水腫（clinically significant macular edema, CSME）”作為DME 的診斷標準，定義為距黃斑中心500 μm 范圍內的視網膜增厚，或黃斑中心500 μm 范圍內的硬性滲出伴鄰近視網膜增厚，或≥1 個視盤直徑（disc diameter, DD）的視網膜增厚區且其任何部分在黃斑中心凹1 DD 內。

1.3 納入與排除標準

納入標準：符合CSME 的診斷標準；2 型糖尿病；6 個月內未接受玻璃體切除手術治療。

排除標準：嚴重系統性疾病者；黃斑水腫繼發于除糖尿病以外的其他疾病者；青光眼或眼壓不能控制者；既往接受玻璃體腔注射藥物（抗VEGF 藥物或激素等）或視網膜激光術史者[8]。

1.4 方法

1.4.1 檢查方法 收集患者全身性基本資料，并行最佳矯正視力（best corrected visual acuity, BCVA）、眼壓、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼底彩色照相和光學相干斷層掃描檢查（optical coherence tomography,OCT）。其中BCVA 的檢查，采用國際標準對數視力表進行，結果換算為最小分辨角對數（logMAR）視力再行統計分析[logMAR=-log（小數視力）]。CFT的測量使用德國海德堡公司的頻域OCT 儀，測量3次取平均值。觀察OCT 灰度圖中心水平掃描線上光感受器層反射光帶（IS/OS）完整性。將其分為存在即IS/OS(+)，或完全缺失即IS/OS(-)。

1.4.2 治療方法 3 組藥物均采取玻璃體內注射的方法給藥。患眼自術前3 d 起局部使用鹽酸左氧氟沙星滴眼液點眼，4 次/d。患者取平仰臥位，將倍諾喜滴眼液滴入結膜囊行表面麻醉。碘伏消毒眼周皮膚，注射前5%聚維酮碘浸泡消毒結膜囊，時間約90 s，生理鹽水沖洗。以專用注射器抽取抗VEGF藥物，包括2 mg/0.05 mL 的阿柏西普眼內注射溶液（國藥準字SJ20 235001；規格：0.1 mL∶4 mg）、0.5 mg/0.05 mL 的康柏西普注射液（國藥準字S20 130012；規格：10 mg/mL，0.2 mL）、0.5 mg/0.05 mL 的雷珠單抗注射液（國藥準字SJ20 170003；規格：10 mg/mL，0.2 mL），于顳上方或鼻上方距角鞏膜緣3.5~4.0 mm處睫狀體平坦部穿刺注射（無或假晶狀體眼為3.5 mm，有晶狀體眼為4 mm）。注射完畢后，無菌干棉簽壓迫止血片刻，涂典必殊眼膏后包術眼。玻璃體內注射后，每天使用左氧氟沙星滴眼液滴眼，4 次/d，連續3 d。

1.5 觀察指標

最佳矯正視力（best corrected visual acuity,BCVA）、眼壓、黃斑中心凹厚度（central foveal retinal thickness, CFT）、光感受器層反射光帶（IS/OS）完整性。將視力損害分為3 級，定義logMAR BCVA>0.4為輕度損害，logMAR BCVA 介于0.4~1.0 為中度損害，logMAR BCVA<1.0 為重度損害。

1.6 統計方法

采用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料符合正態分布，以（±s）表示，進行F檢驗；計數資料以例數（n）和率表示，進行χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組患者患眼治療前logMAR BCVA、CFT、眼壓比較

3 組患者治療前logMAR BCVA、CFT 及眼壓比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 3 組患者患眼治療前logMAR BCVA、CFT、眼壓比較(±s)

表2 3 組患者患眼治療前logMAR BCVA、CFT、眼壓比較(±s)

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2.2 3 組患者logMAR BCVA 和CFT 值比較

治療前的logMAR BCVA 為（IVA 組：0.83±0.42、IVC 組：0.95±0.32、IVR 組：0.89±0.48），治療后1 d 的logMAR BCVA 為（IVA 組：0.80±0.38、IVC 組：0.95±0.32、IVR 組：0.87±0.49），治療后1 個月的logMAR BCVA 為（IVA 組：0.70±0.40、IVC 組：0.94±0.47、IVR組：0.77±0.44）；比較每組在3 個時間點的logMAR BCVA，差異有統計學意義（F=5.341，P=0.017），視力隨時間延長有改善。3 種藥物類型間比較，差異無統計學意義（F=0.789，P=0.457），3種藥物均能有效提高視力。見圖1。治療前的CFT 為（IVA 組：517.7±166.8、IVC 組：502.0±167.3、IVR 組：477.0±219.7）μm、治療后1個月的CFT為（IVA 組：333.3±138.0、IVC組：392.8±124.8、IVR 組：284.8±109.3）μm；3 組的CFT 比較，差異有統計學意義（F=48.049，P<0.001），CFT 值隨時間延長而降低（見圖2）；不同藥物類型間的CFT，差異無統計學意義（F=2.028，P=0.136），3 種藥物均能降低CFT 值。

圖1 不同藥物組治療前后平均logMAR BCVA 比較

圖2 不同藥物組治療前后平均CFT 比較

2.3 不同logMAR BCVA 分段患眼IS/OS 完整性比較

治療前、治療后1 個月，3 組的IS/OS 完整性比較，差異無統計學意義（χ2=3.204、2.971，P=0.200、0.233）。將視力分段后比較，治療前及治療后1 個月，不同logMAR BCVA 分段患眼IS/OS 完整性比較，差異有統計學意義（χ2=37.127、30.025，P<0.001），治療后IS/OS（+）的比例升高，見表3、圖3。

圖3 不同藥物組治療后IS/OS（+）比例升高

表3 不同logMAR BCVA 分段患眼IS/OS 完整性比較［n（%）］

2.4 3 組患者術后高眼壓情況比較

經不同藥物治療后，IVA 組有3 只眼出現術后高眼壓，IVC 組未出現術后高眼壓，IVR 組有7 只眼出現術后高眼壓，共10 只眼出現術后眼壓升高，未見其他不良反應發生，3 組術后高眼壓進行比較，差異無統計學意義（χ2=1.547，P=0.431）。

術后1 個月3 組平均眼壓分別為（14.69±3.64）、（12.22±2.91）、（14.84±4.51）mmHg，3 組術后1 個月眼壓比較，差異無統計學意義（F=1.669，P=0.193）。眼壓升高的范圍在21.5~32 mmHg，平均眼壓為（25.1±2.9）mmHg。

3 討論

迄今為止，玻璃體腔使用抗VEGF 藥物已作為DME 的一線治療方案，可以抑制VEGF 驅動的血管形成和血管通透性增加[9]。多個臨床研究結果表明，注射抗VEGF 藥物能獲得較好的視覺改善，且盡早開始抗VEGF 藥物治療，視力結局更佳[10]。VEGF有多種亞型，包括VEGF-A/B/C/D 和胎盤生長因子，VEGF-A 是DR 發病機制中最被認可的VEGF 家族成員。當前用于治療DME 的抗VEGF 藥物主要包含阿柏西普、雷珠單抗和貝伐單抗。2019 年5 月，擁有中國自主知識產權的康柏西普也被批準用于治療DME。 在DRCR、RISE、RIDE、RESOLVE、RESTORE 等大型臨床研究中對雷珠單抗進行了全面的評估，RESOLVE 和RESTORE 研究結果表明，在具有臨床意義的DME 患者中，玻璃體腔注射雷珠單抗比激光單獨治療能獲得更大的BCVA。在VISTA 和VIVID 試驗中，玻璃體注射阿柏西普與DME 患者的標準激光治療相比具有更好的視力結果。此外，DRCR.net Protocol T 試驗的結果表明，對于中度或更差初始視力的患者，阿柏西普在改善視力方面的能力優于雷珠單抗和貝伐單抗。最近，Ⅰ/Ⅱ期FRONTIER 和Ⅲ期SAILING 研究表明，與假手術組/激光組相比，玻璃體腔注射康柏西普能顯著改善BCVA 和黃斑中心凹厚度，隨后接受康柏西普單藥治療的激光/假手術組患者的BCVA 也顯著改善。

本研究發現，3 種抗VEGF 藥物均能改善DME患者視力，降低黃斑水腫程度；抗VEGF 藥物治療的不良反應很少，僅發現10 例患者出現術后高眼壓，并且均未經特殊處理，眼壓在短時間內自行下降。在DRCR.net Protocol T 試驗中，在3 973 次注射后僅報告了3 例（0.08%）注射相關眼內炎。因此，抗VEGF 藥物的有效性及安全性是毋庸置疑的。鑒于DME 反復發生，需頻繁注射，患者經濟壓力大和依從性低等原因，抗VEGF 藥物在臨床實踐中的應用大受制約[11]。有研究比較了不同玻璃體腔內藥物治療DME 的療效及成本[12]，這提示可以將藥物價格與本研究結論結合起來，為患者選擇更為經濟實惠的藥物。

單純視網膜厚度減少與視力的改善和提高不呈完全正相關，究其根本，可能是因為黃斑中心凹光感受器層的狀態不盡相同[13]。有研究發現黃斑中心小凹區域內，IS/OS 反射光帶的完整性與BCVA 相關性較高。IS/OS 缺損者視力明顯差，水腫程度也相對更重。本研究結果顯示，依據log-MAR BCVA 分段比較，IS/OS 完整組的BCVA 明顯優于缺損組。且經治療后，視力分段較好的IS/OS完整比例升高，表明3 種抗VEGF 藥物都能修復光感受器內外節交界處的缺損，且被修復后的患眼視力較前提高。

本研究結果表明，3 種抗VEGF 藥物均可改善DME 患眼視力，降低黃斑水腫程度，修復光感受器內外節交界的缺損。本研究存在一些不足，僅觀察了單次注藥后1 個月的療效差異，觀察周期太短；且本研究為回顧性研究，樣本量較小。期待未來有更大樣本量的前瞻性研究來充實本研究結果。