地奧司明治療腰椎間盤突出癥療效的Meta 分析

劉東京，鄭先珍，梅藝文，陳立*

腰椎間盤突出癥（lumbar disc herniation，LDH）是臨床上引起腰部和腿部疼痛最常見的疾病之一，其臨床表現為腰痛、下肢放射性疼痛、大小便功能障礙、運動和感覺功能缺失等。隨著社會發展和生活節奏的加快，我國LDH 的發病率一直處于高水平，給患者帶來了巨大的痛苦。LDH 的治療手段主要有非手術治療和手術治療2 種，絕大多數LDH 患者首選非手術治療［1-3］。目前，臨床上非手術治療的藥物包括非甾體抗炎藥、糖皮質激素、脫水藥、離子通道調節劑及改善微循環藥等［4-5］。近年來，有研究發現地奧司明對LDH 具有一定的治療作用［6-11］。然而，這些研究結果并不一致，且大多數為單中心研究。因此，本研究以臨床目前廣泛使用的甘露醇聯合地塞米松的治療方案為對照，采用Meta 分析的方法對地奧司明治療LDH 的有效性進行系統評價，以期為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、Cochrane library、PubMed、Embase、Web of science 數據庫，檢索時間均從建庫至2022 年6 月。中文檢索詞為“腰椎間盤突出癥”“地奧司明”“甘露醇”“地塞米松”；英文檢索詞為“lumbar disc herniation”“diosmin”“mannitol”“dexamethasone”。 以萬方數據庫為例，具體檢索策略為：“腰椎間盤突出癥”；“地奧司明”；“甘露醇”或“地塞米松”；“腰椎間盤突出癥”或“地奧司明”；“腰椎間盤突出癥”或“甘露醇”；“腰椎間盤突出癥”或“地塞米松”。

1.2 研究對象及分組

檢索國內外公開發表的中英文隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），不論實施盲法與否，患者性別、年齡及病程均不限定。試驗組患者給予地奧司明治療，對照組患者給予甘露醇+地塞米松治療；兩組患者用藥均按照藥品說明書用法用量進行治療，均不聯合其他藥物治療。

納入標準：經影像學檢查確診為LDH 的非手術治療者。

排除標準：①重復、數據不完整和無法獲取全文的文獻。②綜述、會議記錄。③動物實驗。

結局指標：①視覺模擬量表（visual analog scale，VAS）評分［12］。②日本骨科協會（Japanese orthopaedic association，JOA）評分［13］。③治療總有效率［6］：總有效率（%）=（總病例數-無效病例數）/總病例數×100%。

1.3 數據提取與質量評價

按照研究設計事先擬定的納入、排除標準和數據提取表，由2 位研究人員采用計算機獨立篩選文獻、提取數據后進行交叉查對，如有不同意見經過討論達成一致或征求第3 位研究人員意見協助解決。針對納入研究的偏倚風險，則采用Cochrane 協作網評價手冊5.1.0 版［14］推薦的“Cochrane 偏倚風險評估”工具進行評估。

1.4 統計學方法

應用 RevMan 5.4 軟件進行數據分析。分類變量資料采用相對危險度（RR）或優勢比（OR）為效應指標，連續型變量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）為效應指標，各效應指標均給出點估計值及95%可信區間（95%CI），檢驗水準α=0.05。采用χ2檢驗對納入研究結果間的異質性進行分析，檢驗水準α=0.10，同時結合異質指數（I2）用以定量評估異質程度。假如各研究結果間無統計學異質性（P＞0.10，I2≤50%），Meta 分析則選用固定效應模型；假如各研究結果間存在統計學異質性（P≤0.10，I2＞50%），Meta 分析則選用隨機效應模型。當各研究結果間的異質性明顯，分析探討其異質性來源，并對可能的異質性來源采用亞組分析進行處理。利用Stata 15 軟件進行敏感性分析，即依次剔除單個研究后重新進行Meta 分析，評估剔除后的結果與原合并結果之間的差異。

2 結果

2.1 納入文獻基本信息

通過初檢共收集到相關文獻664 篇，經瀏覽標題摘要等引文信息和閱讀文獻全文逐層篩選后，最終納入符合標準的RCT 有5 篇，涉及患者878 例。其中，試驗組患者479 例，對照組患者399 例。文獻篩選流程與結果見圖1，納入文獻基本信息見表1。

表1 納入文獻基本信息±s

表1 納入文獻基本信息±s

T：試驗組；C：對照組；①：VAS 評分；②：JOA 評分；③：治療總有效率

納入研究性別（例）組別年齡（歲）病例數（例）干預措施用藥時間（天）結局指標男性 女性喻景奕［6］，2018 10357T35.21±11.4280地奧司明0.9g，口服，bid 3①②③C37.64±10.5880甘露醇250ml，靜脈滴注，bid + 地塞米松10mg，靜脈滴注，qd 3孫喜龍等［7］，2018 3929T46.1±11.534地奧司明0.9g，口服，bid7①②③C46.6±11.234甘露醇250ml，靜脈滴注，qd +地塞米松10mg，靜脈滴注，qd 7曹錦等［8］，2014 14664T20～ 65115地奧司明0.9g，口服，tid10～20①③C20 ～ 6595甘露醇125ml，靜脈滴注，bid + 地塞米松10mg，靜脈滴注，qd 3王建國等［9］，2013 10694T18～72100地奧司明1.8g，口服，tid7～14①③C18～72100甘露醇250ml，靜脈滴注，bid + 地塞米松10mg，靜脈滴注，qd 3王銀河等［10］，2012 121 119T17～76150地奧司明0.9g，口服，tid14③C17～7690甘露醇250ml，靜脈滴注，bid+ 地塞米松10mg，靜脈滴注，qd 3

圖1 文獻篩選流程與結果

2.2 質量評價結果

本研究納入的5 項RCT 的方法學質量評價中（表2），王銀河等［10］的研究未提供隨機分組的具體方法；5 項RCT 研究均未提供分配隱藏方案，存在一定程度的選擇偏倚風險；5 項研究均未提供雙盲的實施方法，存在一定的實施偏倚風險。王銀河等［10］的研究有預先說明的結局指標未報道，存在報告偏倚的風險較高。

表2 納入文獻質量評價

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 VAS 評分

4 項研究涉及VAS 評分［6-9］，各研究間進行異質性檢驗，結果顯示具有統計學異質性（P＜0.000 01，I2=99%），故采用隨機效應模型進行Meta 分析（圖2）。結果顯示，試驗組VAS 評分低于對照組，具有統計學差異［MD=-0.43，95%CI（-0.74，-0.12），P=0.006］。根據地奧司明服藥時間不同，分為用藥初期（3 天）和用藥時間≥7d，2 個亞組進一步行Meta 分析。結果顯示，用藥初期（3 天），試驗組VAS 評分與對照組比較無統計學差異［MD=-0.12，95%CI（-1.32，1.07），P=0.84］；用藥時間≥7d，試驗組VAS 評分低于對照組，具有統計學差異［MD=-0.58，95%CI（-0.88，-0.28），P=0.0002］（表3）。采用Stata 15 軟件對分析結果進行敏感性分析，結果顯示剔除后的合并效應量均未發生明顯改變，提示該研究結果基本可靠。

表3 不同服藥時間VAS 評分的Meta 分析結果

圖2 兩組患者VAS 評分的Meta 分析森林圖

2.3.2 JOA 評分

2 項研究涉及JOA 評分［6-7］，各研究間異質性檢驗結果顯示具有統計學異質性（P=0.0009，I2=91%），故采用隨機效應模型進行Meta 分析（圖3）。Meta 分析結果顯示，試驗組JOA 評分高于對照組，具有統計學差異［MD=3.10，95%CI（1.88，4.33），P＜0.000 01］。采用Stata 15 軟件對分析結果進行敏感性分析，結果顯示剔除后的合并效應量均未發生明顯改變，提示該研究結果基本可靠。

圖3 兩組患者JOA 評分的Meta 分析森林圖

2.3.3 治療總有效率

5 項研究均報道了LDH 患者治療后的治療總有效率，各研究間異質性比較無統計學差異（P=0.17，I2=38%），故采用固定效應模型進行Meta 分析（圖4）。Meta 分析結果顯示，試驗組治療總有效率與對照組比較無統計學差異［RR=1.01，95%CI（0.96，1.06），P=0.76］。根據地奧司明服藥時間不同，分為用藥初期（3 天）和用藥時間≥7d，2 個亞組進一步行Meta 分析。Meta 分析結果顯示，用藥初期（3 天），試驗組治療總有效率與對照組比較無統計學差異［RR=1.07，95%CI（0.95，1.21），P=0.24］；用藥時間≥7d，試驗組治療總有效率與對照組比較無統計學差異［RR=0.99，95%CI（0.94，1.05），P=0.82]（表4）。

表4 不同服藥時間治療總有效率的Meta 分析結果

圖4 兩組患者治療總有效率的Meta 分析森林圖

3 討論

LDH 是脊柱外科的常見病和多發病，復發率較高。椎間盤是由髓核、纖維環和軟骨板構成。退化和損傷的髓核從纖維環薄弱處或破裂處突出，突出物及其產生的化學物質刺激和（或）壓迫神經根，會使受壓的神經根充血、水腫，發生炎癥變化和粘連等，產生以疼痛、腰腿麻木為主的一系列癥狀［4，15］。因此，在治療LDH 中使用抗炎、脫水和改善微循環藥物尤為重要。地奧司明又名香葉木苷、布桔苷，為7-位羥基連有雙糖基的黃酮類藥物，其作用機制包括增加靜脈張力、增強紅細胞流動、降低血液黏滯度，使毛細血管壁滲透能力正常化并增強其抵抗性，增加淋巴血管收縮能力；此外，地奧司明還能抑制白細胞活化和減少前列腺素、自由基等炎癥介質釋放，從而改善局部微循環，減輕神經根充血水腫，有助于消除受壓迫神經根引起的炎性疼痛［16-21］。

本研究對地奧司明治療LDH 的臨床療效進行了系統評價。Meta 分析結果提示，在VAS 評分方面，試驗組低于對照組［MD=-0.43，95%CI（-0.74，-0.12），P=0.006］，提示地奧司明用于治療LDH 的鎮痛效果優于甘露醇+地塞米松。在用藥初期（3 天），兩者的效果相當，但隨著用藥的進行，地奧司明的鎮痛效果優于甘露醇+地塞米松。在JOA 評分方面，試驗組高于對照組［MD=3.10，95%CI（1.88，4.33），P＜0.000 01］，提示相比于甘露醇+地塞米松，地奧司明可較好地改善LDH 患者的腰椎功能。在治療總有效率方面，試驗組與對照組比較無統計學差異［RR=1.01，95%CI（0.96，1.06），P=0.76］，提示地奧司明治療LDH 的治療總有效率與甘露醇+地塞米松相當，且與用藥時間無關。

綜上所述，基于現有的臨床證據提示，與甘露醇+地塞米松相比，地奧司明治療LDH 的療效較好，可降低LDH 患者VAS 評分與改善腰椎功能，且兩者治療總有效率相當。但本研究也存在一定的局限性：①納入的原始研究的總樣本量偏少，且整體質量較低。②只納入了中文與英文研究，已發表的其他語種的研究報告未被統計，研究結果可能會有偏差。③納入的一些原始研究的隨機分組方法、分配方案隱藏和盲法實施不清楚，可能存在選擇與實施偏倚。④納入研究對治療無效的評定標準不一致，不排除發表偏倚的可能性。未來尚需更多高質量、大樣本的RCT 進一步驗證地奧司明治療LDH 的有效性。