清脂化瘀方聯(lián)合復方血栓通片對痰瘀互結(jié)型年齡相關性黃斑變性患者的臨床療效

成 龍，張傳偉，薛俊杰*，施 煒

（1.連云港市中醫(yī)院眼科，江蘇 連云港 222004；2.江蘇省中醫(yī)院眼科，江蘇 南京 210029）

年齡相關性黃斑變性是一種慢性、進行性、致盲性眼?。?］，多發(fā)于50 歲以上人群，嚴重影響日常生活［2-3］。目前，臨床大多采用玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF） 藥物治療，通過抑制新生血管生成來發(fā)揮作用，但存在費用高、病情反復發(fā)作、影響視網(wǎng)膜微循環(huán)等問題［4］。復方血栓通片是臨床用于玻璃體出血、糖尿病視網(wǎng)膜病變等眼科疾病的中藥制劑，治療年齡相關性黃斑變性效果良好［5］。

中醫(yī)將年齡相關性黃斑變性歸屬于“視瞻昏渺” “瞳神絡病” 等范疇，痰瘀互結(jié)型是較常見的一種證候，人老體衰，肝腎虧虛，津液布散不均，氣滯血瘀，水濕停聚，聚濕為痰，痰瘀同源，痰瘀互結(jié)阻閉竅絡，反復日久成敗絡（新生血管），祛痰化瘀可為治則［6］。玻璃膜疣的形成是早期年齡相關性黃斑變性的重要標志，其氧化磷脂促炎作用較強，誘導的氧化應激、炎癥反應可造成視網(wǎng)膜色素上皮細胞及光感受器細胞凋亡，并促進脈絡膜新生血管形成，導致年齡相關性黃斑變性發(fā)病［7］。調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)代謝有利于抑制氧化磷脂內(nèi)吞作用，并促進膽固醇外流，進而抑制炎癥反應及細胞死亡，達到防治年齡相關性黃斑變性的目的［8］。本研究自擬清脂化瘀方，考察該方聯(lián)合復方血栓通片對痰瘀互結(jié)型年齡相關性黃斑變性患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2021 年1 月至2022 年6 月收治于連云港市中醫(yī)院的88 例年齡相關性黃斑變性患者，隨機數(shù)字表法分為對照組（年齡48～73 歲） 和觀察組（年齡50～70 歲），每組44 例，2 組一般資料見表1，可知差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準 ［批號2020-倫理審查（KY）-23］。

表1 2 組一般資料比較（±s，n＝44）Tab．1 Comparison of general data between the two groups （±s，n＝44）

表1 2 組一般資料比較（±s，n＝44）Tab．1 Comparison of general data between the two groups （±s，n＝44）

組別性別／例男女平均年齡／歲平均病程／月患眼位置／例左眼右眼對照組 2024 56.84±5.01 34.98±6.122321觀察組 1826 55.93±4.84 36.24±7.032024

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)（年齡相關性黃斑變性） 符合《中國老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑》［9］，（1） 視力減退；（2） 黃斑區(qū)顯示盤狀滲出，滲出灶內(nèi)反復出血；（3） 可見新生血管，黃斑中心凹反射消失；（4） 熒光素血管造影、吲哚青綠血管造影檢查顯示早期熒光染色，晚期熒光滲漏。

1.2.2 中醫(yī)（痰瘀互結(jié)型） 參照《中醫(yī)眼科學》［10］，（1） 主證，視力下降，視物變形，頭身沉重；（2） 次證，胸悶，納呆，口唇紫暗，舌紫有瘀斑；（3） 舌脈，苔厚膩，脈弦滑。至少具有2項主證+2 項次證，即可確診。

1.3 納入標準 ①年齡＞45 歲；②單眼病變；③近1 個月內(nèi)無規(guī)范性治療史；④認知、醫(yī)患溝通正常，具有自主行為能力；⑤患者了解本研究，簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①伴嚴重原發(fā)性疾??；②合并重要臟器功能障礙；③伴葡萄膜炎、青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病變等其他眼部疾?。虎芗韧醒鄄渴中g史；⑤伴出血性疾病、腦血管疾病、惡病質(zhì)；⑥高度近視；⑦對本研究藥物過敏；⑧有不良嗜好（酗酒、吸毒等）。

1.5 治療手段 2 組均先給予雷珠單抗治療，術前3 d 滴加左氧氟沙星滴眼液 （國藥準字H20120036，山東博士倫福瑞達制藥有限公司） 以預防感染，每天4 次，生理鹽水、氯霉素滴眼液（國藥準字H14020251，山西太原藥業(yè)有限公司）沖洗結(jié)膜囊，常規(guī)消毒，鹽酸丙美卡因（國藥準字H20100098，南京瑞年百思特制藥有限公司） 表面麻醉，30 G 針頭注射器中含0.05 mL 雷珠單抗注射液，垂直鞏膜面進針，注射完成后用棉棒按壓60 s，待眼壓正常后將氧化沙星眼膏涂抹于結(jié)膜囊內(nèi)，無菌敷料包眼，術后左氧氟沙星滴眼液3 d，每個月1 次。

同時，對照組采用復方血栓通片（國藥準字Z20060167，廣東眾生藥業(yè)股份有限公司，0.35 g／片） 口服，每天3 次，每次2 片；觀察組在對照組基礎上采用清脂化瘀方，組方藥材桃仁、紅花、水蛭、丹參、川芎、蒲黃各12 g，降香、黃芩、茺蔚子、茯苓各10 g，半夏、陳皮、莪術各5 g，三七3 g，每天1 劑，煎煮后過濾至200 mL，早晚各口服100 mL。2 組均連續(xù)治療3 個月。

1.6 指標檢測

1.6.1 中醫(yī)證候評分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》［11］進行評估，主證3 項，每項0～6 分；次證4 項，每項0～4 分，分數(shù)越高，病情越嚴重。

1.6.2 眼部指標 采用國際標準對數(shù)視力表測定最佳矯正視力 （BCVA），光學相干斷層掃描（OCT） 測定視網(wǎng)膜黃斑中心厚度（CMT），熒光素眼底血管造影測定脈絡膜新生血管 （CNV）面積。

1.6.3 眼部血流動力學指標 采用彩色多普勒超聲儀（深圳市開立科技有限公司，型號SSI-8000）檢測血流阻力指數(shù) （RI）、收縮期峰值流速（PSV）。

1.6.4 外周血因子水平 治療前后采集患者空腹靜脈血，離心分離血清，雙蒸餾水稀釋100 倍，標準稀釋液稀釋20 倍，室溫孵育1 h，沖洗，添加標記抗體，室溫孵育1 h，沖洗，添加過氧化物酶，室溫孵育0.5 h，沖洗，添加3，3'，5，5'-四甲基聯(lián)苯胺溶液，靜置10 min，加入終止液，在MRXⅡ型全自動酶標儀（美國Dynex 公司） 上于450 nm 波長處采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清補體因子H （CFH）、血管內(nèi)皮抑制因子（VEGI）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、白細胞介素-6 （IL-6）、細胞介素-1β （IL-1β）、腫瘤壞死因子-α （TNF-α）水平，相關試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.6.5 不良反應發(fā)生率 治療期間，統(tǒng)計2 組胃腸道反應、短暫性眼壓升高、眼內(nèi)異物感、眼內(nèi)感染、球結(jié)膜下出血等不良反應發(fā)生情況，計算其發(fā)生率。

1.7 療效評價 參照《國際中醫(yī)臨床實踐指南年齡相關性黃斑變性》［12］，療效指數(shù)＝［（治療前中醫(yī)證候評分-治療后中醫(yī)證候評分）／治療前中醫(yī)證候評分］ ×100%，①顯效，治療后眼底黃斑區(qū)滲出、水腫、視物變形等癥狀明顯改善，療效指數(shù)≥80%，視力提高≥3 行；②好轉(zhuǎn)，治療后眼底黃斑區(qū)滲出、水腫、視物變形等癥狀好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥30%但＜80%，視力提高≥1 行但＜3 行；③無效，治療后眼底黃斑區(qū)滲出、水腫、視物變形等癥狀未好轉(zhuǎn)甚至加重，療效指數(shù)＜30%，視力未提高甚至下降。總有效率＝［（顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）／總例數(shù)］ ×100%。

1.8 統(tǒng)計學分析 通過SPSS 18.0 軟件進行處理，計量資料以（±s） 表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候評分 治療后，2 組中醫(yī)證候評分降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 2 組中醫(yī)證候評分比較（分，±s，n＝44）Tab．2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups （score，±s，n＝44）

表2 2 組中醫(yī)證候評分比較（分，±s，n＝44）Tab．2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups （score，±s，n＝44）

注：與同組治療前比較，＃P ＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別時間主證視力下降視物變形頭身沉重對照組 治療前3.13±0.573.98±0.633.61±0.43治療后1.14±0.18＃2.01±0.32＃1.42±0.25＃觀察組 治療前3.28±0.523.84±0.693.47±0.41治療后1.05±0.13＃* 1.82±0.27＃* 1.29±0.21＃*組別 時間次證胸悶納呆口唇紫暗舌紫有瘀斑對照組治療前 2.17±0.34 2.23±0.31 2.31±0.292.02±0.39治療后 0.96±0.14＃ 1.04±0.18＃ 1.11±0.18＃1.06±0.20＃觀察組治療前 2.23±0.38 2.17±0.34 2.24±0.252.09±0.36治療后 0.87±0.12＃* 0.93±0.15＃* 0.92±0.16＃* 0.98±0.17＃*

2.2 眼部指標 治療后，2 組BCVA 升高（P＜0.05），CMT、CNV 面積降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 2 組眼部指標比較（±s，n＝44）Tab．3 Comparison of eye indices between the two groups（±s，n＝44）

表3 2 組眼部指標比較（±s，n＝44）Tab．3 Comparison of eye indices between the two groups（±s，n＝44）

注：與同組治療前比較，＃P ＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別時間BCVACMT／μmCNV 面積／mm2對照組 治療前 0.23±0.04371.14±29.858.71±1.28治療后 0.34±0.06＃ 218.03±20.41＃6.05±1.04＃觀察組 治療前 0.22±0.03363.62±27.018.45±1.03治療后 0.38±0.07＃* 204.76±18.98＃* 5.53±0.92＃*

2.3 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 2 組臨床療效比較［例（%），n＝44］Tab．4 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case （%），n＝44］

2.4 眼部血流動力學指標 治療后，2 組RI 降低（P＜0.05），PSV 升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表5。

表5 2 組眼部血流動力學指標比較（±s，n＝44）Tab．5 Comparison of ocular hemodynamic indices between the two groups （±s，n＝44）

表5 2 組眼部血流動力學指標比較（±s，n＝44）Tab．5 Comparison of ocular hemodynamic indices between the two groups （±s，n＝44）

注：與同組治療前比較，＃P ＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別時間RIPSV／（cm·s-1）對照組治療前0.97±0.187.29±1.32治療后0.69±0.13＃9.27±1.48＃觀察組治療前0.94±0.157.43±1.28治療后0.61±0.11＃*9.98±1.53＃*

2.5 外周血因子水平 治療后，2 組CFH、VEGI水平升高（P＜0.05），VEGF、TNF-α、IL-6、IL-1β 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表6。

表6 2 組外周血因子水平比較（±s，n＝44）Tab．6 Comparison of peripheral blood factor levels between the two groups （±s，n＝44）

表6 2 組外周血因子水平比較（±s，n＝44）Tab．6 Comparison of peripheral blood factor levels between the two groups （±s，n＝44）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別時間CFH／（μg·mL-1）VEGI／（pg·mL-1） VEGF／（pg·mL-1） TNF-α／（ng·L-1）IL-6／（ng·L-1）IL-1β／（ng·L-1）對照組 治療前224.76±21.8953.54±8.85279.92±38.6874.92±11.3820.34±3.5127.17±4.52治療后303.62±30.56＃79.53±10.41＃171.25±24.23＃49.78±6.74＃16.52±2.31＃21.04±3.15＃觀察組 治療前219.98±23.6755.12±9.01285.65±40.0373.69±10.8121.04±3.9628.65±4.03治療后323.85±34.18＃*84.89±12.32＃*150.63±21.04＃*46.01±5.83＃*14.89±2.42＃*18.91±2.76＃*

2.6 不良反應發(fā)生率 2 組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表7。

表7 2 組不良反應發(fā)生率比較［例（%），n＝44］Tab．7 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups ［case （%），n＝44］

3 討論

濕性年齡相關性黃斑變性屬于慢性進展性疾病，是導致視力喪失的主要眼?。?3-14］。近年來，中西醫(yī)結(jié)合在多種眼科疾病中取得顯著療效［15］。本研究基于中西醫(yī)理論［16-17］，采用清脂化瘀方聯(lián)合復方血栓通片治療痰瘀互結(jié)型年齡相關性黃斑變性患者。結(jié)果顯示，觀察組可提升痰瘀互結(jié)型年齡相關性黃斑變性患者視力，增強療效。

玻璃膜疣為年齡相關性黃斑變性早期特征，脂質(zhì)是玻璃膜疣的重要組成成分，高氧化條件下視網(wǎng)膜黃斑部可分解為氧化磷脂，促進炎癥細胞浸潤，導致年齡相關性黃斑變性發(fā)生、發(fā)展，前期報道，7-酮膽固醇沉積于視網(wǎng)膜色素上皮細胞可誘發(fā)光感受器凋亡［18］。清脂化瘀方由桃仁、紅花、水蛭等多種藥物精制而成，方中桃仁活血祛瘀，紅花活血通經(jīng)、祛瘀止痛，水蛭破血逐瘀，丹參活血化瘀，川芎活血行氣、祛風燥濕，蒲黃活血消瘀，降香活血散瘀，黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，茺蔚子活血調(diào)經(jīng)、清肝明目，茯苓利水滲濕、健脾安神，半夏燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)，陳皮理氣健脾、燥濕化痰，莪術破血行氣，三七化瘀止血，諸藥合用，共奏祛痰、化瘀、活絡、明目、調(diào)脂之功，進而改善年齡相關性黃斑變性患者眼部功能?，F(xiàn)代藥理研究表明，蒲黃能抑制膽固醇吸收、合成，并促進膽固醇排泄、血液循環(huán)，降低血脂、抗凝、增強免疫力等作用［19］；黃芩中黃芩苷可通過促進脂聯(lián)素表達來調(diào)節(jié)血脂［20］；丹參可通過活血化瘀調(diào)節(jié)血液微循環(huán)狀態(tài)，并可改善視網(wǎng)膜血流及代謝狀況，提高內(nèi)源性超氧化物歧化酶活性，抑制脂質(zhì)過氧化反應，有利于年齡相關性黃斑變性患者視網(wǎng)膜功能恢復［21］；川芎有效成分川芎嗪可通過增加微血管開放數(shù)量、微血管內(nèi)血流速度等途徑提升血瘀血管中的血液灌注量，可提高年齡相關性黃斑變性黃斑區(qū)缺血再灌注量［22］。

CFH 是人體天然防御系統(tǒng)中的重要組成成分，能區(qū)分自身及非自身細胞成分，進而避免補體侵襲宿主細胞，Deng 等［23］報道，它可減輕氧化應激在年齡相關性黃斑變性發(fā)病中的作用。VEGI 主要表達于內(nèi)皮細胞中，具有抑制血管內(nèi)皮細胞增殖、新生血管形成的作用。年齡相關性黃斑變性患者的玻璃膜疣可激活視網(wǎng)膜色素上皮細胞分泌炎性小體，促進炎性因子分泌，導致焦亡發(fā)生，促進年齡相關性黃斑變性發(fā)病或病情進展［24］。氧化低密度脂蛋白長期作用于視網(wǎng)膜色素上皮細胞，造成視網(wǎng)膜色素上皮細胞與感光細胞損傷，導致持續(xù)性慢性炎癥反應，引起VEGF、TNF-α、IL-6、IL-1β 異常高表達，并且IL-1β 可促進VEGF 表達，并刺激肥大細胞，進而增強血管內(nèi)皮細胞活性，從而誘導晚期黃斑部脈絡膜新生血管形成，促進年齡相關性黃斑變性發(fā)展。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組可改善患者眼部血液流變學及外周血因子分泌，可能通過該途徑改善體內(nèi)脂質(zhì)代謝、抑制視網(wǎng)膜炎癥反應來抑制視網(wǎng)膜新生血管形成，提升視力，增強療效。另外，Yadav等［25］報道，膽固醇外排障礙可造成視網(wǎng)膜下的玻璃膜疣樣沉積物富含膽固醇，影響視物；Landowski等［26］發(fā)現(xiàn)，靶向脂質(zhì)代謝治療年齡相關性黃斑變性小鼠具有一定價值，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，清脂化瘀方聯(lián)合復方血栓通片可提高痰瘀互結(jié)型年齡相關性黃斑變性患者視力，增強療效，改善眼部血流動力學及外周血因子分泌，并且安全性高。