治療3 種糖尿病微血管并發癥中藥的用藥規律比較

李家劼，羅啟明，郭錦晨，孫宇潔，王璐潔，方朝暉，江愛娟，4*，申國明，4*

（1.安徽中醫藥大學，安徽 合肥 230012；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院，安徽 合肥 230031；3.安徽省中醫藥科學院中醫藥防治糖尿病研究所，安徽 合肥 230031；4.安徽中醫藥大學中西醫結合慢性病防治重點實驗室，安徽 合肥 230012）

糖尿病微血管病變作為糖尿病的常見慢性并發癥，具有特異性，臨床上常以糖尿病性腎病、糖尿病性周圍神經系統病變、糖尿病性視網膜病變為發病主要部位，上述3種糖尿病微血管并發癥既是影響預后的關鍵因素，也是導致患者殘疾甚至死亡的重要原因，嚴重危害其生活質量［1］。研究顯示，伴微血管病變的糖尿病患者每年直接醫療支出是無并發癥患者的3.18 倍［2］，故應用有效藥物干預防治糖尿病微血管病變是相關治療的重要環節。

根據糖尿病性腎病、糖尿病性周圍神經系統病變、糖尿病性視網膜病變的臨床表現及病機特點，中醫分別歸屬為“消渴病腎病” “消渴病痹癥” “消渴病目病”，三者發病根源均為消渴病，因病久耗傷氣陰，陰陽氣血虧虛，血行瘀滯，脈絡痹阻所致，屬本虛標實證。多年來，中醫藥防治糖尿病并發癥取得了較好成果［3］，積累了眾多相關臨床處方，關于用藥規律的研究也不在少數，但僅以單一病癥為主，缺乏對不同類型糖尿病微血管并發癥的對比。因此，本研究收集中藥治療糖尿病腎病、糖尿病周圍神經病變、糖尿病視網膜病變的相關文獻，采用數據挖掘比較中醫藥治療三者的異同，以期為后續相關中藥復方的開發與利用提供數據支撐。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索中國知網 （CNKI）、萬方（Wanfang）、維普 （VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM） 2000 年1 月至2022 年10 月關于中藥治療3 種糖尿病微血管并發癥的臨床研究文獻，其中糖尿病腎病以“糖尿病腎病” “消渴病腎病” 及“中醫” “中藥” “經驗” 等為主題詞或關鍵詞進行檢索，糖尿病周圍神經病變以“糖尿病周圍神經病變” “消渴病痹癥” 及“中醫” “中藥”“經驗” 等為主題詞或關鍵詞進行檢索，糖尿病視網膜病變以“糖尿病視網膜病變” “消渴病目病” 及“中醫”“中藥” “經驗” 等為主題詞或關鍵詞進行檢索。經過文獻和處方納入、排除標準的篩選，最終納入糖尿病腎病文獻205 篇，醫案處方524 首；糖尿病周圍神經病變文獻258篇，醫案處方379 首；糖尿病視網膜病變文獻118 篇，醫案處方353 首，篩選流程見圖1。

圖1 中藥治療3 種糖尿病微血管并發癥文獻的篩選流程

1.2 納入標準 ①文獻所載醫案中患者明確診斷為糖尿病腎病、糖尿病周圍神經病變、糖尿病視網膜病變；②文獻所載醫案中處方為中藥內服湯劑，藥物構成、劑量記錄完整；③文獻所載醫案中處方確有療效。

1.3 排除標準 ①綜述、實驗、理論探討、重復文獻；②文獻所載醫案中患者治療結合中醫外治法或西醫藥，中藥療效無法明確判斷；③文獻所載醫案中處方重復出現。

1.4 數據錄入、規范化 采用雙軌錄入、第三人核對形式，將醫案處方用藥數據錄入Excel 2021 軟件進行規范化處理，構建中藥數據庫。中藥名稱以2020 年版《中國藥典》［4］為依據，并參考《中藥學》［5］，如“生黃芪” “炙黃芪” 統一為“黃芪”，“淮山藥” “懷山藥” 統一為“山藥”，“首烏藤” 統一為“夜交藤” 等；若不同炮制規格藥材藥性差異較大，如生地黃、熟地黃等，則分開錄入。

1.5 數據分析

1.5.1 描述性分析 采用Excel 2021 軟件對處方用藥進行頻次、性味歸經、功效分類的統計分析，Tbtools 軟件繪制性味歸經熱圖。

1.5.2 核心處方分析 采用Cytoscape 3.7.2 軟件中的Bisogenet、CytoNCA 插件，根據度中心性（DC）、介度中心性（BC）、接近中心性（CC） 等參數進行核心處方用藥篩選。

1.5.3 關聯規則分析 以使用頻數≥平均頻數的中藥為高頻中藥，采用SPSS Modeler 18.0 軟件中的Apriori 模塊對其進行關聯規則分析，包括二項關聯、三項關聯。

1.5.4 聚類分析 采用SPSS Statistics 26.0 軟件對高頻中藥進行系統聚類分析，歸納常用中藥組合。

2 結果

2.1 使用頻數分析 524 首治療糖尿病腎病處方共用藥347 味，總使用頻數7 941 次，其中排名前3 位的是黃芪、茯苓、白術；379 首治療糖尿病周圍神經病變處方共用藥267 味，總使用頻數5 368 次，其中排名前3 位的是黃芪、當歸、雞血藤；353 首治療糖尿病視網膜病變處方共用藥251 味，總使用頻數4 777 次，其中排名前3 位的是生地黃、丹參、黃芪，具體見表1。

表1 治療3 種糖尿病微血管并發癥處方用藥使用頻數分布

2.2 性味歸經分析 治療糖尿病腎病的中藥藥性累計出現7 941 次，寒性、溫性并用；藥味累計11 583 次，以甘味為主，苦味、辛味次之；歸經累計20 863 次，以肝經、脾經、腎經、肺經為主。治療糖尿病周圍神經病變的中藥藥性累計出現5 368 次，以溫性為主，寒性、平性次之；藥味累計8 264 次，以甘味、苦味、辛味并舉；歸經累計13 732 次，以肝經為主，脾經、肺經次之。治療糖尿病視網膜病變的中藥藥性累計4 777 次，以寒性為主，溫性、平性次之；藥味累計7 227 次，以甘味、苦味為主，辛味為輔；歸經累計12 093 次，以肝經為主，肺經、腎經次之。具體見圖2。

圖2 治療3 種糖尿病微血管并發癥處方用藥性味歸經熱圖

2.3 功效分析 治療糖尿病腎病的中藥以補虛藥為主，清熱藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥次之；治療糖尿病周圍神經病變的中藥以補虛藥、活血化瘀藥為主，清熱藥、解表藥次之；治療糖尿病視網膜病變的中藥以補虛藥、清熱藥為主，活血化瘀藥、止血藥、解表藥次之，具體見表2。

表2 治療3 種糖尿病微血管并發癥處方用藥功效分布

2.4 核心處方分析 首先采用Cytoscape 3.7.2 軟件中的Bisogenet 插件對治療3 種糖尿病微血管并發癥中藥進行復雜網絡分析，再采用CytoNCA 插件對網絡中所有點的拓撲參數（DC、CC、BC） 進行分析，第1 次篩選條件是DC 分別大于58、81、77，第2 次篩選條件是CC 分別大于0.80、0.77、0.79。經過2 次拓撲學篩選，分別得到由23 個節點、484 條邊組成的糖尿病腎病核心處方網絡，20 個節點、190條邊組成的糖尿病周圍神經病變核心處方網絡，18 個節點、153 條邊組成的糖尿病視網膜病變核心處方網絡，見圖3～5，三者核心處方分別有23、20、18 個節點，中藥之間的配伍關聯關系分別有484、190、153 條邊。再將3 種糖尿病微血管并發癥核心處方與經方組成進行比較，結果見表3。

表3 治療3 種糖尿病微血管并發癥核心處方、經方組成比較

圖3 治療糖尿病腎病核心處方篩選流程

圖4 治療糖尿病周圍神經病變核心處方篩選流程

圖5 治療糖尿病視網膜病變核心處方篩選流程

2.5 高頻中藥關聯規則分析 在二項關聯中，設置最小支持度為5%，最小置信度為80%，提升度≥1；在三項關聯中，設置最小支持度為5%，最小置信度為90%，提升度≥1，各關聯組合按照提升度大小進行排列，結果見表4～5。

表4 治療3 種糖尿病微血管并發癥高頻中藥二項關聯規則分析

表5 治療3 種糖尿病微血管并發癥高頻中藥三項關聯規則分析

2.6 高頻中藥聚類分析 設定最小、最大聚類數分別為2、7，聚類方法采用Ward 聯接法，度量區間采用平方Euclidean 距離，結果見表6。由此可知，3 種糖尿病微血管并發癥高頻中藥聚類功效組合分別為9、9、8 類，其中前6類為三者共同功效。

表6 治療3 種糖尿病微血管并發癥高頻中藥聚類分析

3 討論與結論

頻數分析結果顯示，治療3 種糖尿病微血管并發癥使用頻數排名前三的中藥均包含黃芪，表明該味中藥及其補氣功效在三者治療中有著不可或缺的作用；三者雖皆重視補虛藥的使用，補虛中又以補氣為要，但側重點明顯不同。其中，糖尿病腎病大多用黃芪與茯苓、白術、澤瀉等補虛藥、利水滲濕藥，益氣健脾、淡滲利濕，又多以丹參、生地黃、牡丹皮、川芎等清熱藥、活血化瘀藥合用，以達到清熱利濕泄濁的目的［6］；糖尿病周圍神經病變以黃芪與當歸、雞血藤、白芍、川芎、牛膝等補虛藥、活血化瘀藥為主，體現了益氣補血、活血通絡的核心治療大法［7］；糖尿病視網膜病變以生地黃、黃芪、山藥、牡丹皮、當歸、枸杞子、玄參、麥冬等補虛藥、清熱藥為主，配伍丹參、三七等活血化瘀藥、止血藥，行滋補肝腎、清熱涼血、化瘀止血之效。

性味歸經分析結果顯示，治療糖尿病腎病以寒溫并用，補瀉兼施，平衡陰陽［8］；治療糖尿病周圍神經病變、糖尿病視網膜病變，前者用藥以溫性為主，可能起到溫通經脈，促進活血化瘀的效果，而后者用藥以寒性為主，可能與其清熱藥使用頻率（21.12%） 大約是前者（10.21%） 的2倍有關，即更注重以寒性藥清肝火、滋肝陰［9］；治療上述3 種糖尿病微血管并發癥均大多用甘味藥，它有補益作用，也與糖尿病氣陰兩虛、肝腎虧虛病機密切相關，并且糖尿病視網膜病變也側重使用苦寒之品，既能清熱，又可瀉火存陰［10］。綜上所述，糖尿病腎病治法有益氣健脾、活血祛瘀、清熱利濕泄濁，糖尿病周圍神經病變治法以益氣活血通絡為主，糖尿病視網膜病變以補益肝腎、清熱涼血為基本治法。

經拓撲學篩選得到治療3 種糖尿病微血管并發癥的核心處方，進一步表明三者用藥差異。其中，糖尿病腎病是以黃芪、黨參、熟地黃、山茱萸、山藥、茯苓、牡丹皮構成的參芪地黃湯為基礎進行加減，配伍使用赤芍、生地黃清熱涼血，丹參、牛膝、川芎活血祛瘀，澤瀉、車前子甘淡滲濕，體現養氣陰、健脾腎、清濕熱、祛瘀血以標本同治的治法；糖尿病周圍神經病變是由黃芪、桂枝、白芍構成的黃芪桂枝五物湯加減方［11］，桃仁、紅花、熟地黃、當歸、白芍、川芎、赤芍、牛膝構成的桃紅四物湯、補陽還五湯或身痛逐瘀湯加減方，水蛭、地龍構成的抵擋湯加減方，再加入藤類藥物雞血藤，體現了益氣活血、祛瘀通絡的治法；糖尿病視網膜病變是由女貞子、墨旱蓮構成的二至丸，玄參、生地黃構成的增液湯加減方，熟地黃、當歸、白芍、茯苓、山藥、牡丹皮構成的滋水清肝飲加減方，體現了補益肝腎、滋陰養血、清熱疏肝的治法。

二項關聯分析結果顯示，治療3 種糖尿病微血管并發癥共同出現的組合是茯苓-澤瀉，兩者作為經典名方五苓散君藥，配伍后可增強滲水利濕功效。治療糖尿病腎病以茯苓與玉米須、冬瓜皮、豬苓等多種利水滲濕藥的組合為主，體現了健脾利水滲濕治法，茯苓-土茯苓置信度達100%，前者健脾利濕［12］，后者清熱利濕，合用可解中下焦濕熱彌漫；茯苓-黨參共奏益氣健脾除濕之功；女貞子-墨旱蓮提升度最高，它源于二至丸，是滋補肝腎之陰常用組合［13］。治療糖尿病周圍神經病變以桂枝或與解表藥細辛、生姜組合，或與溫里藥附子、干姜組合，體現了溫經散寒通脈治法，其中桂枝→通草置信度最高，前者溫經散寒，溫通血脈，后者升中寓降，通經脈以暢血行，而紅花-桃仁是經典的活血祛瘀組合。治療糖尿病視網膜病變體現了清熱養陰生津治法，其中生地黃→天冬置信度最高，兩者配伍可治熱盛津傷、陰分內耗之證。木賊-蟬蛻有疏風散熱、明目退翳之功［14］；知母-黃柏出自知柏地黃丸，共奏清熱滋陰降火之效。

三項關聯分析結果顯示，治療糖尿病腎病以茯苓→土茯苓-大黃、茯苓→土茯苓-白術兩組合置信度最高，前者中的大黃加強了土茯苓清熱利濕的作用，后者中的白術促進了茯苓健脾利濕功效，其余大多是山藥-山茱萸與川芎、牡丹皮、蒼術等搭配組合，體現了固腎澀精與活血化瘀、清熱利濕諸法的搭配應用；治療糖尿病周圍神經病變的用藥主要包括調和營衛、養血通絡［15］組，如白芍-生姜-當歸等；溫陽通絡組，如桂枝-通草-細辛等。滋陰益腎組，如山茱萸-牡丹皮-山藥等；活血祛瘀組，如紅花-熟地黃-桃仁等。治療糖尿病視網膜病變用藥為麥冬-天冬-山茱萸、木賊-蟬蛻-赤芍等組合，是生津止渴、滋陰益腎與明目退翳諸法的體現。

聚類分析結果顯示，治療3 種糖尿病微血管并發癥的共同聚類功效有補益肝腎、活血化瘀通絡、清熱利濕泄濁、益氣健脾利濕、養陰生津、祛風止癢六大類。（1） 補益肝腎，以六味地黃丸、二至丸加減，糖尿病腎病加杜仲、續斷溫化腎陽，糖尿病周圍神經病變合用枸杞子、黃精，糖尿病視網膜病變加枸杞子、菊花構成杞菊地黃丸以養肝明目；（2） 活血化瘀通絡，三者均以血府逐瘀湯、身痛逐瘀湯或桃紅四物湯加減用藥，其中糖尿病腎病、糖尿病周圍神經病變又配伍水蛭、地龍、蜈蚣、土鱉蟲等蟲類藥搜剔通絡［16］，糖尿病視網膜病變則配伍茜草、側柏葉加強涼血化瘀之效；（3） 清熱利濕泄濁，糖尿病腎病中多用此法，并且除了與糖尿病周圍神經病均使用蒼術、薏苡仁外，又善用六月雪、石韋、積雪草、穿山龍、鬼箭羽等藥，而糖尿病視網膜病變以加減三黃丸［17］為清熱利濕泄濁法基礎用藥；（4） 益氣健脾利濕、養陰生津、祛風止癢，前兩者均是針對糖尿病中焦脾胃運化功能失常病機而使用，后者則是針對糖尿病患者在高血糖狀態下皮膚微生物易繁殖，造成皮膚感染伴發皮膚瘙癢［18］而對癥用藥。另外，糖尿病腎病、糖尿病周圍神經病變共同聚類功效還有寒熱平調、消痞散結與溫經散寒，前者是建立在生姜瀉心湯方的基礎上進行加減用藥，后者則是擬通過當歸四逆湯溫經散寒以通絡；糖尿病周圍神經病變、糖尿病視網膜病變共同聚類功效有益氣活血，其中前者是以黃芪桂枝五物湯為基礎加減用藥。除此之外，糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變又各有一類特殊功效，前者是以芡實、金櫻子構成的水陸二仙丹，奏固精縮尿之功，而后者是以密蒙花、青葙子、谷精草等藥清肝明目退翳。

綜上所述，本研究基于數據挖掘比較治療3 種糖尿病微血管并發癥中藥的特點，得到核心處方，可反映其用藥規律異同，從而為相關臨床中藥復方開發利用提供有力參考。