肝爽顆粒對抗初治肺結核引起藥物性肝損傷的影響

劉 立，趙雁紅＃，薛淋淋，常麗仙，李秉翰，劉春云，沈凌筠*，高建鵬*

（1.昆明市第三人民醫院，云南省傳染性疾病臨床醫學中心，云南 昆明 650041；2.大理大學公共衛生學院，云南 大理 650000）

結核病是結核分枝桿菌引起的嚴重威脅人類健康的慢性傳染性疾病，我國患者數高居全球第2 位［1］。早期、規律、全程、適量、聯合的抗肺結核治療是控制結核病的基本原則，但在治療過程中藥物不良反應一直是困擾臨床醫師的問題之一，其中藥物性肝損傷出現最多、危害性最大，各國發生率在2%～33% 之間［2-5］，一旦發生，則面臨的最大風險是中止治療，不能按計劃完成正規療程，最直接后果是治療失敗，進而可能誘發耐藥結核菌產生，給下次治療造成更大困難，部分患者甚至會出現肝衰竭。有研究認為，保肝治療可減少抗肺結核過程中肝損傷發生，并且不增加其他不良反應［6-7］，但也有報道指出它并不能減少病情發生，還會增加患者經濟負擔［8-9］。本研究考察肝爽顆粒對抗初治肺結核引起藥物性肝損傷患者的影響，以期為相關臨床治療提供一定依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選擇2020 年1 月至2021 年12 月就診于昆明市第三人民醫院的185 例初治肺結核患者，以是否聯合肝爽顆粒分為對照組（85 例） 和觀察組（100 例）。其中，對照組脫落2 例，最終入組83 例；觀察組脫落3例，最終入組97 例，2 組一般資料見表1，可知除BUN 水平外差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。由于本研究為回顧性分析（匿名），故簽署知情同意書被豁免，并經昆明市第三人民醫院倫理委員會批準（批號昆三倫2022061614）。

表1 2 組一般資料比較（±s）

表1 2 組一般資料比較（±s）

注：PLT、TB、ALT、AST、ALB、GGT、ALP、GLU、BUN、CR、ESR、CD4、CD8 數據中括號外的為平均值，括號內的分別為最小值、最大值。

項目觀察組對照組［性別（男／女）］／例64／3354／29飲酒／例2312抽煙／例2318糖尿病／例97高血壓／例113脂肪肝／例10心腦血管疾病／例21 HBsAg 陽性／例1420肺外結核／例3626病灶肺野數≥3／例2114年齡／歲46.96±14.9646.65±14.32 BMI／（kg·m-2）20.86±3.1020.83±3.08 WBC（×109）／（1·L-1）5.91±2.416.19±2.32 HB／（g·L-1）131±22136±22 PLT（×109）／（1·L-1）220（163，284）211（144，264）TB／（μmol·L-1）10.7（7.1，15.9）10.8（7.5，18.8）ALT／（U·L-1）18（13，35）21（13，34）AST／（U·L-1）23（17，39）25（18，29）ALB／（g·L-1）34.9±5.436.2±6.4 GGT／（U·L-1）34.8（20.7，71.1）31.5（17.9，60.9）ALP／（U·L-1）71（59，89）68（55，88）GLU／（mmol·L-1）5.00（4.38，5.52）5.40（4.62，5.47）BUN／（mmol·L-1）4.10（3.20，5.00）4.60（3.80，5.89）CR／（μmol·L-1）64（55，74）66（56，77）ESR／（mm·h-1）15（5，29）11（3，24）CD4／（個·μL-1）605（337，758）513（359，759）CD8／（個·μL-1）422（240，525）428（318，531）

1.2 診斷標準 符合《抗結核藥物性肝損傷診治指南（2019 年版） 》［10］中的肝功能損傷生化指標，并且排除由其他原因引起的肝功能損傷。結合Roussel Uclaf 因果關系評估法（RUCAM） 量表判定因果關系，評分≥3 分即可確診。

1.3 納入標準 ①符合《肺結核診斷WS288-2017》［11］《肺外結核診斷和治療》 診斷標準；②接受全程抗肺結核治療，隨訪資料完整；③年齡18～70 歲；④治療前肝功能正常；⑤以前無抗肺結核治療史；⑥無抗肺結核治療禁忌癥。

1.4 排除標準 ①各種原發性肝臟疾病或繼發性疾病導致的肝功能異常，包括甲、乙、丙、丁、戊型嗜肝病毒感染及其他原因（酒精、藥物、腫瘤、脂肪、自身免疫性肝病等）；②因各種原因同時接受其他對肝臟有毒性的藥物治療；③存在嚴重心、肺、腦、腎及其他全身性疾病或腫瘤；④準備受孕、孕婦或哺乳期婦女；⑤合并HIV 感染；⑥依從性較差。

1.5 治療手段 對照組采用2HRZE／4HR ［體質量＜50 kg者，每天給予異煙肼0.3 g （西南藥業股份有限公司，國藥準字H50020124，每粒0.1 g）、利福平0.45 g （沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準字H21021905，每粒0.15 g）、吡嗪酰胺1.5 g （成都錦華藥業有限責任公司，國藥準字H51020875，每粒0.5 g）、乙胺丁醇0.75 g （杭州民生藥業股份有限公司，國藥準字H33021602，每粒0.25 g）；體質量≥50 kg 者，每天分別給予四者0.3、0.6、1.5、1 g］，觀察組在對照組基礎上加用肝爽顆粒（保定天浩制藥有限公司，國藥準字Z20027671，每粒3 g），每天3 次，每次3 g。2 組療程均為6 個月。

1.6 指標檢測 本研究中主要觀察指標為藥物性肝損傷發生率、影響因素。于抗肺結核前及用藥后4、8、12、16、20、24 周檢查肝功能指標，若出現惡心等消化道癥狀、黃疸等體征則隨時進行檢測；若發生藥物性肝損傷，則根據其程度停用部分或全部藥物，待癥狀消失、肝功能基本好轉后再開始加用或換用抗肺結核藥物。同時，記錄治療期間2 組不良反應發生情況，計算其發生率。

1.7 統計學分析 通過SPSS25.0 軟件進行處理，計數資料以百分率表示，2 組間比較采用卡方檢驗；符合正態分布的計量資料以（±s） 表示，2 組間比較采用t檢驗，而不符合正態分布者以M（P25，P75） 表示，2 組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。單因素分析采用COX 逐步向后回歸法，有意義的變量納入進行多因素分析。采用Kalplan-Merier 法繪制藥物性肝損傷累積曲線，Log-rank 法進行比較。以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 藥物性肝損傷發生率 180 例患者中有31 例發生藥物性肝損傷，其中對照組23 例，發生率為27.71%；觀察組8 例，發生率為8.25%，2 組累積發生率比較，差異有統計學意義（χ2＝11.885，P＝0.001），見圖1，與Kaplan-Meier 法所得結果一致 （Log-rank 檢驗χ2＝12.667，P＜0.001），相對危險度為3.873 （95%CI：1.732，8.661）。

圖1 2 組藥物性肝損傷累積發生率

2.2 藥物性肝損傷發生時間 圖2 顯示，對照組藥物性肝損傷大多發生在8 周內，而觀察組大多發生在8 周后。

圖2 2 組藥物性肝損傷發生時間

2.3 COX 比例風險分析 以是否發生藥物性肝損傷為因變量，以患者性別、年齡、BMI、合并癥、肝腎功能、病灶數量為自變量，進行單因素COX 比例風險分析，結果見表2。由此可知，性別、HBsAg 陽性、肺外結核、病灶肺野數、CD4、肝爽顆粒治療是主要影響因素（P＜0.05）。

表2 單因素COX 比例風險分析

再進一步對上述主要影響因素進行多因素COX 比例風險因素分析，結果見表3。由此可知，HBsAg 陽性、肺外結核、肝爽顆粒治療是獨立影響因素（P＜0.05），其中肝爽顆粒治療是獨立保護因素。

表3 多因素COX 比例風險分析

2.4 不良反應發生率 對照組白細胞減少、高尿酸血癥、胃腸道反應分別發生5 例（占比6.0%）、3 例（占比3.6%）、3例（占比3.6%），而觀察組三者分別發生6 例（占比6.2%）、4 例（占比4.1%）、3 例（占比3.1%），2 組不良反應發生率（13.25%、13.40%） 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

肺結核DOTS 強化期易發生藥物性肝損傷，嚴重影響抗肺結核順利進行，增加結核耐藥風險。本研究發現，對照組藥物性肝損傷發生率為27.71%，大多發生在抗肺結核8 周內，支持強化期是藥物性肝損傷高危時期；觀察組藥物性肝損傷發生率僅為8.25%，同時發生時間大多在抗肺結核8 周后，表明肝爽顆粒可減輕病情，延遲發病時間。

肝爽顆粒中柴胡、黨參為君藥，白術、當歸等為臣藥，方中柴胡皂苷通過對核因子E2 相關因子2 及HO-1 信號分子影響，發揮抗氧化保肝作用［12］；柴胡、黨參活性成分通過上調肝組織Cirbp 和Ugt1a1 蛋白水平、下調肝組織Esr1蛋白水平來顯著減輕鉛中毒小鼠肝損傷［13］，并且前者也能通過抗氧化應激來減輕大鼠慢性氟中毒所致肝臟病理損傷［14］；白術多糖通過增強抗氧化作用、抑制NOS 活性和NO 水平、減少自由基產生來發揮保護肝臟作用［15］，還參與調控MAPK／NF-κB （p65） 信號通路，抑制MAPK 磷酸化水平及NF-κB （p65） 表達，降低NF-κB （p65） 下游靶點IL-1β、IL-6 轉錄活性，改善乙酰氨基酚誘導急性肝損傷［16］；全方也能通過增強細胞自噬對CCL4誘導小鼠肝損傷來發揮肝保護作用［17］。本研究發現，肝爽顆粒對抗肺結核藥誘導藥物性肝損傷也能發揮較好保護作用，但機制尚不明確，可能是抗氧化應激、清除自由基、增強細胞自噬等多途徑、多靶點作用，需要作進一步基礎研究證實。另外，HBsAg 陽性是抗肺結核過程中藥物性肝損傷的獨立危險因素，與文獻［18-20］ 報道一致，肺外結核者可能感染結核病程更長或自身免疫存在受損，導致治療過程中更易出現藥物性肝損傷。

綜上所述，肝爽顆粒可降低初治肺結核患者藥物性肝損傷發生率，保障療程完成，提高治愈率。