耳穴療法治療癌癥化療相關不良反應的Meta分析

谷續潔，黎芮彤，熊玲玲，岳玉川

近年來，癌癥的發病率呈現逐年上升趨勢[1]，據統計，每年全球有超過300萬人死于癌癥[2]。化療是臨床常用治療手段，可有效抑制癌細胞的生長和擴散，但同時也會損傷正常細胞且產生副作用，最常見的是刺激消化道黏膜，引起頻繁的惡心嘔吐，造成體內酸堿平衡紊亂、脫水、營養不良，這些癥狀被稱為化療相關性惡心嘔吐(CINV)，發生率高達54%～96%[3]。這些副作用嚴重影響患者的生活質量，引發焦慮抑郁等負性情緒，甚至造成依從性下降，影響進一步的治療。臨床上常用5-羥色胺受體拮抗劑預防此癥狀，但部分患者由于長期反復使用，其療效未能達到預期效果，且價格昂貴，給家庭帶來了沉重的負擔。耳穴療法[4]是中醫外治療法，將藥丸、藥籽等通過膠布固定于耳部穴位，并對相應穴位進行按壓刺激，可達到止吐作用，并且其具有價格低廉、不良反應少等優點，然而截至目前，尚無研究系統評價耳穴療法治療腫瘤患者化療后惡心嘔吐的臨床效果，因此，本研究通過Meta分析探究耳穴療法對化療患者的影響，為未來護理腫瘤患者提供更多可靠的循證證據，提高患者的生活質量。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 研究者通過檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane、SinoMed、中 國 知 網(CNKI)、萬方數據、維普數據庫(VIP)自建庫至2023年4月9日關于耳穴療法治療腫瘤患者化療后惡心嘔吐療效隨機對照試驗(RCT)研究。中文檢索詞包括：“腫瘤”“癌癥”“化療”“化學治療”“不良反應”“惡心”“嘔吐”“耳穴”“耳穴貼壓”；英文檢索詞包括：“Neoplasms”“drugtherapy”“Adversereaction”“RCT”等。

1.2 文獻選取標準 納入標準：研究類型為RCT；研究對象為被診斷為癌癥的成年患者，化療后出現惡心嘔吐癥狀；干預措施為實驗組采用耳穴療法或耳穴療法聯合止吐藥，對照組采取常規西藥治療；結局指標為總有效率、完全緩解率、漢密爾頓焦慮量表 (HAMA) 評分、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分。排除標準：為了減少干擾因素，排除實驗組聯合除耳穴療法以外的中醫療法；全文僅提“隨機”，未描述具體方法；結局指標不符；無法獲取全文的文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取 兩名研究者獨立使用EndNoteX9對文獻根據選取標準進行篩選與提取。提取內容包括作者、發表時間、樣本量、實驗組和對照組的干預措施、干預部位、結局指標等。

1.4 文獻質量評價 依據Cochrane偏倚風險工具[5]對所納入文獻進行評估，每個項目都可以按照“不清楚”“低風險”“高風險”來進行評價，評估包含隨機試驗設計，隱藏分配，是否采用盲法，結果資料的完整性，是否有選擇性地報告結果，以及其他可能產生偏差的因素。評價存在分歧時，通過集體討論給予解決。

1.5 統計學方法 使用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。當研究結果提示異質性(I2≥50%)時，應用隨機效應模型，并且進一步對異質性來源進行分析；反之，應用固定效應模型。連續性變量采用加權均數差(WMD)和標準化均方差(SMD)，以及95%置信區間(CI)來表示，分類變量用比例比(OR)和95%置信區間(CI)進行分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 本文共檢索了1 114 篇文獻，去除重復文獻584 篇，按照收錄與排除的準則，最終納入15篇[6-20]RCT研究。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻基本特征 本篇文章納入15篇RCT研究，2篇[11，19]乳腺癌，2篇[10，15]婦科癌癥，2篇[12，20]肺癌，1篇[14]骨癌，1篇[6]大腸癌，其余7篇[7-9，13，16-18]研究癌癥種類均有。2篇[8-9]文獻采用托烷司瓊止吐，6篇[7，12，14-15，18，20]文獻采用昂丹司瓊止吐，2篇[6，16]文獻采用阿扎司瓊止吐。1篇[10]文獻實驗組干預措施為單純耳穴壓豆。具體文獻特征見表1。

表1 納入文獻特征表

2.3 質量評價結果 所有文獻均為RCT研究，15項研究均描述了隨機序列生成的正確方法，1項研究[10]使用了分配隱藏。具體偏倚風險見圖2。

圖2 文獻偏倚風險分布

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率的Meta分析 10個研究[6-9，12-13，15-18]報道了臨床總有效率，經異質性檢驗(P＝0.21，I2＝25%)，采用固定效應模型進行分析。結果表明，實驗組的總有效率比對照組高，差異有統計學 意 義[RR＝1.33，95%CI(1.24，1.43)，Z＝7.77，P＜0.000 01]，見圖3。

圖3 臨床總有效率Meta 森林圖

2.4.2 延遲性嘔吐完全緩解率 5個研究[10-11，14，19-20]報道了完全緩解率，異質性檢驗(P＝0.37，I2＝7%)采用固定效應模型進行分析。結果表明，實驗組的嘔吐完全緩解率優于對照組，差異有統計學 意 義[RR＝2.43，95%CI(1.77，3.33)，Z＝5.54，P＜0.000 01]，見圖4。

圖4 延遲性嘔吐完全緩解率Meta 森林圖

2.4.3 耳穴療法對焦慮、抑郁的影響 3 項研究[13，15，17]報告了耳穴療法對化療患者焦慮抑郁評分，異質性檢驗較大(I2＝99%、I2＝96%)，采用隨機效應模型進行分析。結果表明，實驗組焦慮、抑郁得分低于對照組，差異有統計學意義[MD＝-6.76，95%CI(-11.24，-2.28)，P＝0.003；MD＝-7.46，95%CI(-10.47，-4.52)，P＜0.000 01]，見圖5～6。2.5 發表偏倚 以臨床總有效率為指標進行漏斗圖分析，顯示兩側散點分布不均勻，考慮可能存在發表偏倚，見圖7。

圖5 HAMA評分Meta 森林圖

圖6 HAMD評分Meta 森林圖

圖7 臨床總有效率漏斗圖

3 討論

世界人口中癌癥發病率不斷增加，化療帶來的副作用使患者十分痛苦，影響進一步的治療。嘔吐是由軀體自主神經反射引起的本能防御反應，而細胞毒性藥物引起的嘔吐與腸道和腦干中5-羥色胺濃度增加有關，因此在臨床中常用5- 羥色胺拮抗劑預防和治療此癥狀，但此類藥物只能減少嘔吐的次數和強度，對于延遲性嘔吐的療效并不理想。因此，運用中醫療法改善和治療化療所引起相關性嘔吐極為重要。

Meta結果顯示，耳穴療法能夠有效預防化療所引起的惡心嘔吐癥狀。從中醫角度分析，化療所致惡心嘔吐屬于“藥毒”“藥邪”范疇，其病在胃，化療藥物對胃產生毒邪損傷脾胃，導致通降失司，中焦氣機失常，胃失和降，氣逆于上。中醫外治法對“藥邪”有較好的療效，可因人而異，辨證施治，符合每個患者的個體化要求，起到“減毒增效”的作用[21]。耳穴埋豆是傳統的中醫外治法，因其操作簡便，患者依從性高，這對減輕化療過程中的不良反應，延長生存期具有重大意義。耳部集中了全身的主要經絡，與五臟六腑緊密相連，因此，可改善全身血運，達到調節臟腑、氣血調和、疏通經絡、扶正祛邪、平衡陰陽的作用，其次，耳廓上分布了豐富的神經、血管，按壓耳朵上的“菜籽”來刺激這些穴位，能夠將耳廓的淺層和深層感受器激活，從而對自主神經功能和內臟活動進行調控[22]，最終減少嘔吐發生的頻率，發揮良好的鎮靜作用。本文納入的研究按壓穴位集中于神門、交感、脾、胃。神門有益氣、養血安神、止吐作用[23]；交感穴可調節內臟自主神經纖維的活動，緩解迷走神經興奮導致的惡心嘔吐[24]；“脾”可調養陰血、益氣健脾；“胃”可止胃痛、止嘔吐、調中焦、和胃、理氣降逆。上述穴位合用，可起到協同作用，減輕患者嘔吐發生的頻率。

研究表明[25]，化療患者產生焦慮、抑郁等負性情緒的發生率比未接受化療的患者高。化療藥物使體內Y氨基丁酸(GABA)等神經遞質增多，從而誘發患者產生焦慮、抑郁等不良情緒。本Meta結果顯示，耳穴療法可有效緩解患者焦慮抑郁狀況，使患者更加積極配合治療。納入研究中刺激耳穴神門、交感、肝穴、皮質下居多，耳穴“肝”能舒肝明目、養血平肝；皮質下穴[26]可益心安神、健脾益腎、通絡止痛，調節大腦皮質及心肝二臟功能，達到寧心安神、疏肝理氣、氣機調達之效，進而產生平心靜氣、緩解焦慮、促進康復的效果。

本篇研究也有一些不足之處，首先，收錄文獻均為中文，沒有外文，可能會產生發表偏倚；其次，納入文獻經方法學質量評價后發現缺乏嚴謹性，僅1篇文獻提及分配隱藏，可能是由于干預措施的特殊性所致，實施雙盲較難。

本研究表明，耳穴療法可改善癌癥化療患者惡心嘔吐的癥狀，緩解焦慮抑郁情緒，因其不受設備、地點等限制，具有經濟、舒適、安全等特點，患者依從性高。但由于納入的研究方法學質量不高，可信度可能會受到影響，因此在未來的研究中，應不斷探索相關高質量、大樣本RCT，為患者提供更科學、嚴謹的治療方式。