口服地屈孕酮作為卵巢子宮內膜異位囊腫患者保守治療及長期管理的利弊分析

鄭巧梅，王金華，陳韶展，張霞，陳麗紅

(福建醫科大學附屬第一醫院婦產科,福州 350005)

病例資料

患者,女,28歲,因“痛經加劇3年余,發現盆腔腫物2月余”于2019年2月于本院門診初診。初診時未婚,有性生活史,G0P0。

患者12歲月經初潮,7 d/30～33 d,無痛經。3年前出現痛經,尚可忍受;3年來痛經反復發作漸進性加劇,口服止痛藥可緩解。2018年12月外院體檢彩超示“右側卵巢腫物(大小約4.1 cm×3.7 cm),巧克力囊腫待排除”,建議手術治療,患者拒絕手術。

2019年2月11日就診我院門診,就診時視覺模擬評分(VAS)7分。婦科查體:外陰陰道無異常;宮頸光滑,無舉痛搖擺痛;子宮體前位,常大,質地中等,無壓痛,活動欠佳;子宮后方偏右側附件區捫及一腫物,囊性,直徑約4 cm,邊界清,活動欠佳,無壓痛;左側附件區未捫及腫物,無增厚及壓痛;三合診:直腸壁光滑,雙側骶主韌帶無增厚,子宮直腸凹軟,未捫及觸痛性結節。彩超示“子宮后方囊性腫物(大小約3.32 cm×3.61 cm),巧克力囊腫?”。腫瘤標記物中CA125水平為52.40 U/ml、HE4為44.3 pmol/L、CA199為9.3 U/ml、AFP為1.50 ng/ml、CEA為0.58 ng/ml。抗苗勒管激素(AMH)水平4.24 ng/ml。血常規、生化全套、凝血功能、D二聚體定量(DDI)均未見異常。

初步診斷:右側卵巢子宮內膜異位囊腫(臨床診斷)。患者恐懼手術,且卵巢子宮內膜異位囊腫小于4 cm,予地屈孕酮保守治療。具體治療方案:月經周期第5～25天口服地屈孕酮,10 mg bid。定期復診。

療效評估:患者口服地屈孕酮保守治療3個月后痛經癥狀即完全緩解;整個保守治療過程中,血常規、生化全套、凝血功能、DDI均未見異常;整個保守治療過程中囊腫逐步縮小(圖1、圖2),腫瘤標記物CA125水平漸進性下降(圖3)。至保守治療17個月時囊腫明顯縮小(縮小至約2.78 cm×1.92 cm),且CA125降至正常;保守治療40個月時,囊腫縮小至超聲檢測不到了。

A:治療前;B:治療17個月后;C:治療40個月后。

圖2 保守治療過程中卵巢子宮內膜異位囊腫最大徑線趨勢圖

圖3 保守治療過程中血清CA125水平趨勢圖

討 論

子宮內膜異位癥(內異癥)是生育年齡婦女的常見病、多發病。綜合文獻報道,內異癥患病率在生育年齡的女性中約為2%至10%,其中,25%～50%不孕女性患有內異癥,71%～87%的慢性盆腔疼痛婦女患有內異癥[1]。內異癥是導致痛經、不孕癥和慢性盆腔痛的主要原因之一,不僅對患者的生命質量產生負面影響,還對社會衛生資源造成重大負擔。作為婦科常見的慢性疾病之一,內異癥普遍存在診斷延遲的情況。既往腹腔鏡檢查加病理診斷是內異癥診斷的金標準,但是從患者出現癥狀到診斷平均延遲6.7年[2]。診斷延遲則可導致痛覺敏感、病情進展,進一步影響疾病治療及預后,增加復發風險,降低患者的生命質量[1]。因此,早期診斷內異癥尤為重要。與手術診斷相比,臨床診斷內異癥縮短了從首次咨詢到診斷的平均時間,對內異癥的早期干預和治療有非常重要的意義[3]。

為了給臨床診斷內異癥提供統一、實用的方法,Agarwal等[4]分析了多國研究者對內異癥的臨床診斷準確性的數據,總結出了內異癥的臨床診斷流程,建議從癥狀、病史及家族史、體格檢查和影像學檢查四個步驟入手,允許臨床醫師在不使用有創操作的情況下及時臨床診斷內異癥并啟動治療,降低長期延遲診斷帶來的不良影響。根據此診斷流程,該病例患者診斷依據為:(1)患者3年前出現痛經,漸進性加劇;(2)婦科檢查于子宮后方偏右側附件區捫及一腫物,囊性,直徑約4 cm,邊界清,活動欠佳;(3)婦科彩超提示子宮后方囊性腫物,考慮巧克力囊腫;CA125水平52.40 U/ml。基于以上診斷依據,此患者臨床診斷為卵巢子宮內膜異位囊腫。

2021年發布的“子宮內膜異位癥診治指南(第三版)”[1]中的治療原則明確指出應基于臨床診斷盡早開始經驗性藥物治療,且長期管理應最大化發揮藥物治療的作用。其中,卵巢子宮內膜異位囊腫的治療原則中指出卵巢子宮內膜異位囊腫直徑小于4 cm、有盆腔疼痛的患者適合藥物治療;此外,內異癥相關疼痛的治療原則中指出未合并不孕及附件包塊直徑小于4 cm者,首選藥物治療。本文所報告的患者卵巢子宮內膜異位囊腫直徑小于4 cm,主要癥狀為痛經,口服止痛藥痛經可以緩解,且當地醫院建議手術治療而患者拒絕手術治療,因此該患者適合藥物治療。

“子宮內膜異位癥診治指南(第三版)”[1]中明確指出卵巢子宮內膜異位囊腫的藥物治療包括口服避孕藥物、孕激素類藥物、孕三烯酮、促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)及中醫中藥等。其中,有證據可以縮小卵巢子宮內膜異位囊腫的藥物主要是孕激素類藥物及GnRH-a。歐洲人類生殖與胚胎學學會(ESHRE)的內異癥診療指南[5]中強推薦復方口服避孕藥、孕激素及GnRH-a用于治療內異癥相關疼痛。此外,2015年“復方口服避孕藥臨床應用中國專家共識”[6]中指出復方口服避孕藥是內異癥相關疼痛的一線用藥。因此,孕激素及復方口服避孕藥均可用于本文所報道患者的長期藥物管理,但患者拒絕長期口服避孕藥,且患者考慮地諾孕素價格較高,最后選擇地屈孕酮長期管理。

口服孕激素可有效治療內異癥,其作用方式仍有爭議,可能涉及調節有絲分裂活性、局部生長因子和生長因子受體,以及其他旁分泌機制和抗炎反應[7-9]。在需要長期用藥或重復療程的情況下,孕激素適用于疼痛、出血和內異癥引起的其他癥狀的對癥治療,且成本與療效關系良好,不良反應多可耐受;其中,地屈孕酮特別適用于希望懷孕的婦女,并可預防出血問題[10]。地屈孕酮是一種從孕酮衍生的異孕酮,其結構和藥理類似于內源性孕酮,作為選擇性孕激素受體激動劑,口服生物利用度比口服微粉孕酮更好[11]。地屈孕酮于20世紀60年代上市,主要用于絕經后激素替代治療以及月經失調和內異癥的治療[12]。研究顯示地屈孕酮能夠緩解內異癥相關癥狀、引起異位子宮內膜的退化、抑制新的子宮內膜異位病變的發展并提高不孕癥患者的妊娠率[13-14]。此外,常規治療劑量的地屈孕酮不會抑制排卵和正常的月經,也不會導致體重增加和水腫[13]。

早在1976年,Johnston[14]就報道了地屈孕酮治療內異癥的效果,結果顯示大多數患者在治療9個月后癥狀全部消失,19名不孕癥患者中有10名患者在治療后懷孕;只有兩名患者出現短暫的乳房疼痛和頭暈,未報告有閉經或其他月經周期紊亂等副作用。Overton等[15]的一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究探討了黃體期應用地屈孕酮治療輕度至中度內異癥的療效,研究顯示黃體期地屈孕酮治療能夠減輕內異癥相關的疼痛。為了評估地屈孕酮在印度內異癥患者腹腔鏡術后治療中的有效性和安全性,Trivedi等[16]通過一項開放、前瞻性、多中心的研究得出以下結論:口服地屈孕酮3～6個月后患者盆腔疼痛、痛經和性交痛明顯改善,月經量顯著下降,出血持續時間也顯著減少,證實了地屈孕酮是內異癥患者腹腔鏡術后安全有效的治療方法。本文所報告病例口服地屈孕酮后痛經明顯改善且卵巢子宮內膜異位囊腫明顯縮小,期間未出現明顯藥物副作用,藥物耐受性良好。類似于本文報告病例,Kitawaki等[17]評估了地屈孕酮治療日本卵巢子宮內膜異位囊腫婦女的療效和安全性,證實地屈孕酮能夠有效預防卵巢子宮內膜異位囊腫體積的增加,還顯著改善了痛經總評分和痛經疼痛嚴重程度,并且耐受性良好。Sukhikh等[18]的研究顯示長期周期性和連續地屈孕酮治療方案對慢性盆腔疼痛和痛經的嚴重程度均有顯著減輕作用,并顯著改善了與生活質量和性健康相關的所有研究參數,研究期間未報告嚴重的藥物不良反應。2021年,Peng等[19]對地屈孕酮治療內異癥的作用及安全性進行了薈萃分析,該研究最終納入19項研究,近四分之三為隨機對照試驗或臨床對照試驗,包括1 709例內異癥患者,結果顯示:與孕三烯酮相比,地屈孕酮可顯著緩解痛經、提高妊娠率并降低某些不良事件的發生風險;與GnRH-a相比,地屈孕酮還降低了內異癥復發和轉氨酶升高的風險。可見,地屈孕酮治療內異癥的藥物副作用相對較輕,藥物安全性及耐受性較好。

此外,與其他藥物治療相比,地屈孕酮在內異癥治療中或許更有其特點,因而對于特定人群更為有效。首先,它不會抑制正常的子宮內膜或改變內異癥的自然進程,同時可以引起異位子宮內膜萎縮[15];其次,現有的大多數證據表明,在常規治療劑量下,地屈孕酮不抑制排卵和規律月經,且尚未見證據提示地屈孕酮對胚胎有不良影響。因此,如果患者愿意,可以在使用地屈孕酮的同時達成妊娠。最后,地屈孕酮相關的副作用很少,因為與孕酮相比,地屈孕酮對糖皮質激素和鹽皮質激素受體的拮抗活性相對較低,因此使用地屈孕酮時未觀察到體重增加和水腫[12]。本文所報告病例經過口服地屈孕酮治療,卵巢子宮內膜異位囊腫明顯縮小并完全消失,痛經完全改善,治療過程中并未發生異常子宮出血或轉氨酶升高等副作用。值得注意的是,口服地屈孕酮保守治療卵巢子宮內膜異位囊腫需要較長的治療過程,該病例中囊腫明顯縮小出現在口服地屈孕酮17個月,而囊腫完全消失出現在口服地屈孕酮40個月。因此,保守治療開始之前應向患者詳細告知地屈孕酮治療過程較長,避免因早期療效不佳而導致患者依從性下降。此外,盡管研究表明地屈孕酮副作用很少,但在治療過程中仍需要進行密切隨訪。此外,對于直徑大于4 cm的子宮內膜異位囊腫,因目前尚無明確臨床治療依據,采用地屈孕酮保守治療應更謹慎。

綜上,口服地屈孕酮能夠有效治療內異癥相關癥狀,有效抑制卵巢子宮內膜異位囊腫的增大,長期治療可以使直徑小于4 cm的囊腫縮小甚至完全消失。因此,口服地屈孕酮可以作為卵巢子宮內膜異位囊腫保守治療及長期管理的藥物選擇。

專家點評:該病例為28歲年輕女性,有生育要求,通過病史、查體及輔助檢查,診斷卵巢的子宮內膜異位癥。其中VAS評分7分,超聲提示右側卵巢巧克力囊腫3.32 cm×3.61 cm,CA125水平52.40 U/ml。患者拒絕手術治療。最終選擇的治療方案為口服地屈孕酮(10 mg bid,月經周期第5～25天)。患者用藥后定期復查,經過近4年藥物治療及密切隨訪,患者VAS評分降至0分,卵巢囊腫逐漸縮小直至消失,CA125水平逐漸下降至正常范圍。患者用藥至今近4年,安全性、耐受性良好,顯示出了優異的療效,證明了地屈孕酮作為卵巢子宮內膜異位癥囊腫保守治療及長期管理的效果及優勢,給我們的臨床應用帶來啟示。根據2021年發布的《子宮內膜異位癥診治指南(第三版)》,可以基于臨床診斷盡早開始經驗性藥物治療,附件包塊直徑小于4 cm且未合并不孕者首選藥物治療,其中就包括了孕激素類藥物,并且應該注重長期管理。地屈孕酮是目前功能和結構最接近天然孕酮的口服孕激素類藥物,具有良好的安全性。文中列舉了多項研究,證實了地屈孕酮在治療子宮內膜異位癥中的有效性及安全性。同時,地屈孕酮不抑制排卵及規律月經,患者可以在治療的同時受孕,且地屈孕酮可以提高內異癥合并不孕患者的妊娠率。所以,地屈孕酮可以作為卵巢子宮內膜異位囊腫保守治療及長期管理的一種選擇。