殼聚糖負載碘催化合成喹喔啉衍生物

朱秋迪, 李 磊, 張 奔, 劉心韻,2*

(1.貴州師范大學 化學與材料科學學院 貴州省功能材料化學重點實驗室,貴州 貴陽 550001; 2.貴州醫科大學 藥學院,貴州 貴陽 550025)

喹喔啉是一種具有芳香性的苯并吡嗪類雜環化合物,又被稱為1,4-二氮萘(圖1)。喹喔啉及其衍生物是一類有價值的含氮雜環化合物,也是生物活性天然產物和許多藥物的核心結構骨架,在農業化學領域,例如植物激素都有顯著的應用[1-4]。該類化合物在抗病毒以及抗菌[5]方面有著顯著的效果,同時也是抗精神病藥物[6-7]、抗腫瘤藥物[8]的重要合成中間體。喹喔啉衍生物還可以應用在電致發光材料[9]、有機半導體材料[10]和染料化工[11-12]等領域。由于喹喔啉衍生物的廣泛用途,其合成方法獲得廣泛研究。喹喔啉最常見的方法是以鄰苯二胺和1,2-二羰基化合物為原料在乙醇或醋酸回流中制備[13],所用催化劑可以為非均相碳材料、金屬前體、蒙脫土K-10和草酸等[14-18],而微波法和固相催化法可以用于該反應[19]。然而,這些催化體系中還存在收率不高、使用的金屬前體昂貴、環境問題以及反應條件苛刻的缺陷,因此需要進一步改進。

圖1 喹喔啉的結構

非均相催化劑是發展可持續有機合成方法的重要策略,而載體的選擇對催化體系非常重要。殼聚糖是一種含量極為豐富的海洋天然資源衍生物,有多層級微孔結構和優良的生物相容性和生物可降解性,是優良的可降解載體材料。分子碘是一種廉價易得且溫和的有機催化劑[20],其性質易于升華且有一定的毒性,容易在反應過程中損耗,較難回收。據文獻報道,將碘分子負載于高分子聚合物材料上的新型環保催化劑可以改進以上缺陷[21-22]。因此,以殼聚糖為原料,合成了CS/I2催化劑,并將其應用于喹喔啉及其衍生物的合成中,豐富了可持續生物質材料的應用,有助于催化體系的綠色可持續發展[23-24]。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Avance III 400 MHz型核磁共振儀;IS5型傅里葉變換紅外光譜儀;AR1140型電子分析天平;ZF-I型三用紫外分析儀;101型電熱鼓風干燥箱;RE-52型旋轉蒸發儀;SHB-B95型循環水式多用真空泵;X-6型顯微熔點測量儀(溫度未校正)。

對硝基苯甲醛、對氯苯甲醛、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、呋喃甲醛、殼聚糖、鄰苯二胺、乙醇、四氫呋喃(THF)、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、二甲基亞砜(DMSO)、石油醚(60～90 ℃)、碘、自制二苯基乙二酮類化合物[25]。所用試劑均為化學純或分析純。

1.2 殼聚糖負載碘(CS/I2)的制備

CS/I2按照文獻[26,30]的方法制備:將0.2 g殼聚糖和0.2 g單質碘一起加入到10.0 mL乙醇中,在60 ℃下攪拌反應24 h。冷卻過濾后用乙醇洗滌,少量多次洗至溶液基本無色后,將固體放至80 ℃干燥箱中干燥至恒重,得到紫黑色的CS/I2粉體,置干燥器中保存備用。

催化劑負載量按照下式計算:

1.3 喹喔啉的合成

以二苯基乙二酮和鄰苯二胺原料反應為模板,在放有攪拌子的反應瓶中加入二苯基乙二酮(1a)0.3 mmol(0.06 g)和鄰苯二胺(2a) 0.3 mmol(0.03 g)。以CS/I2作催化劑(CS/I2∶二苯基乙二酮=1 ∶ 20,m∶m),并加入2.0 mL二氯甲烷,于20 ℃下反應5 min。反應結束后,離心,上清液過濾,旋干得到粗產品,經硅膠柱層析(洗脫劑:乙酸乙酯 ∶石油醚=1 ∶ 50,V∶V)純化后得到白色針狀結晶化合物,收率為99.7%,熔點為125～126 ℃。合成路線如圖2所示。

圖2 喹喔啉衍生物的合成路線

1.4 催化劑的表征

對殼聚糖負載碘CS/I2以及未負載的殼聚糖CS進行對照表征分析,其掃描電子顯微鏡(SEM)、 X-射線能量色散譜(EDS)、紅外光譜(FT-IR)、 X-射線衍射(XRD)結果如圖3～4所示。

圖3 CS(a, b)和CS/I2(c, d, e)的SEM照片,CS/I2的EDS譜圖(f)

CS和CS/I2的SEM表征結果如圖3所示。由圖3a～3b可知,純殼聚糖形貌呈不規則片狀,表面相對光滑,有明顯的層級孔洞結構。由圖3c～3e可知,CS/I2的表面較粗糙,可能是由于碘單質的負載引起的,其表面呈現的層級孔洞結構如圖3e所示。CS/I2的層級孔洞結構可以使碘單質的活性位點更易接近,也促進了催化反應過程中溶劑和底物的擴散,有利于電子轉移,從而提高反應速率。此外,CS/I2的EDS譜圖表明CS/I2負載型催化劑主要含I和O等元素,進一步證明碘單質被成功負載(圖3f)。

CS和CS/I2的紅外光譜分析結果如圖4a所示。從圖4a可以看出,殼聚糖負載前后均顯示出純殼聚糖的特征峰,3435 cm-1處的寬峰為—OH的伸縮振動吸收峰,1082 cm-1和1388 cm-1處的吸收帶分別對應于C—O—C和C—N基團的伸縮振動[27-28],2918 cm-1處的吸收帶屬于C—H的伸縮振動吸收[29]。殼聚糖負載單質碘后在1536 cm-1處出現一個弱峰,紅外光譜有明顯變化,這可能是殼聚糖分子鏈中的活性基團氨基與碘單質發生相互作用后產生的對稱伸縮振動峰。

CS和CS/I2的X-射線衍射分析結果如圖4b所示。負載前后催化劑的XRD譜圖顯示,2θ=20°處有一個寬峰,分別對應于無定型聚合物的衍射特征峰[23]。然而,負載單質碘的殼聚糖衍射峰明顯強于純殼聚糖,說明負載單質碘的殼聚糖的結晶度較好,這可能是其中的殼聚糖發生了異核結晶現象,碘和殼聚糖發生相互作用,此外,也說明碘單質被成功負載在殼聚糖表面。

以二苯基乙二酮、鄰苯二胺為原料合成喹喔啉,考察催化劑用量、溶劑、原料物質的量比、反應時間以及溫度對產率的影響,從而篩選出最優條件,并重復實驗驗證該條件,在最優條件下考察該反應的底物適應性。

2.1 溶劑對產率的影響

表1考察了溶劑對喹喔啉產率的影響。由表1可以看出,以二氯甲烷為溶劑時,產率達到最大值99.7%(Table 1, Entry 1)。在弱極性溶劑石油醚中的產率為17.6%(Table 2, Entry 2),而在極性稍強于二氯甲烷的四氫呋喃和乙酸乙酯中的產率分別為56.4%和5.4%(Table 1, Entries 3～4)。此外,在強極性溶劑乙腈和甲醇中的產率分別為97.5%(Table 1, Entry 5)和96.2%(Table 1, Entry 10)。而當以相似極性的乙醇作為溶劑時,產率僅有38.4%(Table 1, Entry 8)。在DMF和DMSO溶劑中的產率分別為5.0%和19.2%(Table 1, Entries 6～7),產率偏低。因此,溶劑對該反應存在很大的影響,較強或較弱的極性溶劑都不利于該反應的進行。而水中由于原料溶解度的原因,產率僅有6.5%(Table 1,Entry 9)。因此,結合溶劑篩選得出二氯甲烷為合成喹喔啉的最佳溶劑。

表1 溶劑對收率的影響a

2.2 反應時間、溫度以及原料物質的量之比對產率的影響

在反應溫度為30 ℃的條件下,設置原料物質的量之比為1∶1, 2 mL二氯甲烷作溶劑,CS/I2作催化劑,其用量為二苯基乙二酮質量的5%,考察反應時間對喹喔啉產率的影響。由表2可以看出,隨著反應時間的增加產率逐漸減少。當反應5 min時,產率最高可達97.4%,因此優選出最佳反應時間為5 min。為了考察反應溫度對喹喔啉產率的影響,在改變反應溫度的情況下,按照上述條件進行實驗。從表2可以看出,當反應溫度達到20 ℃時產率最高,而超過20 ℃后,反應產率逐漸下降,說明反應溫度的升高對喹喔啉的生成不利,而溫度升高會加劇副反應的進行,導致產率下降,因此選擇20 ℃為最佳反應溫度,同時也進一步驗證了合成喹喔啉的反應不能在較高溫度下進行。隨后在反應溫度為20 ℃,反應時間為5 min的條件下,通過改變二苯基乙二酮和鄰苯二胺的物質的量之比,進一步考察了原料物質的量比對喹喔啉產率的影響。表2中當二苯基乙二酮與鄰苯二胺物質的量的比為1∶1時,產率最高達到99.7%,而當二苯基乙二酮和鄰苯二胺過量時都不利于反應的進行。

表2 反應時間、溫度以及原料物質的量之比的優化a

2.3 催化劑用量對產率的影響

在反應溫度為20 ℃,反應時間為5 min,二氯甲烷2 mL,二苯基乙二酮與鄰苯二胺的物質的量比為1∶1的條件下,改變催化劑的加入量,其實驗結果如表3所示。由表3可知,隨著催化劑加入量的增加,當CS/I2的加入量超過二苯基乙二酮質量的5%時產率呈現下降趨勢,說明催化劑的最佳用量為二苯基乙二酮質量的5%。

表3 CS/I2催化劑用量優化a

2.4 催化劑重復使用性對產率的影響

為了考察催化劑的重復使用效果,在上述探索得出的最佳實驗條件下進行反應。待第1次反應結束后,離心過濾催化劑,洗滌、干燥后重復使用5次,實驗結果如圖5所示。催化劑經重復使用5次后,收率變化不大,表現出良好的催化活性和重復使用性。

Cycle

2.5 克級反應

擴大二苯基乙二酮用量為3.0 mmol(0.63 g),鄰苯二胺用量也擴大相應比例,用量為3.0 mmol(0.32 g),催化劑用量為二苯基乙二酮質量的50%(0.03 g),乙醇用量為20 mL,經反應后,得到喹喔啉的產率達到97.3%,表明CS/I2在喹喔啉衍生物的合成中是一種優良的催化劑。

2.6 底物適應性探究

在最優條件下,選取不同取代基底物進行反應,合成路線如圖6,考察最優條件下催化劑對底物的適應性(表4)。當沒有取代基時,二苯基乙二酮與鄰苯二胺反應產率可以達到99.7%(3a);當鄰苯二胺上有甲基取代時,產率為99.6%(3b),但兩者產率相差不大。當2,3-二(4-氯苯基)乙二酮、2,3-二(4-溴苯基)乙二酮和2,3-二(2-呋喃基)乙二酮分別和鄰苯二胺參與反應時產率為98.4%(3c), 96.7%(3f)和85.9%(3h),產率依次降低。當鄰苯二胺上取代基為供電子基(—CH3)時,產率均高于沒有取代基和吸電子基(—NO2)取代時的產率。因此,芳香胺的苯環上無論是連有供電子基還是吸電子基,反應均可順利進行。但由于硝基的強吸電子基使苯環的電子云密度降低,導致反應產率相對偏低[30-31]。

表4 底物的適應性考察a

圖6 目標化合物3a～3j的合成路線

使用廉價易得的生物質資源殼聚糖負載碘單質制備了CS/I2催化劑,對實現綠色可持續化學具有重要意義。測試表明:碘被成功負載,催化合成喹喔啉類衍生物的最佳反應條件為[二苯基乙二酮 ∶鄰苯二胺=1 ∶1(n∶n)]、 CS/I2的用量為苯偶酰質量的5%,二氯甲烷作溶劑,反應時間5 min,溫度20 ℃,產率最高為99.7%。CS/I2催化喹喔啉類衍生物具有用量少、環保和可回收的優點,顯示較好的應用價值。