基于“脾為之衛(wèi)”從免疫學角度探討幽門螺桿菌感染

田志華 ，王少麗 陳丁銘 ，羅楠 李萌 于靖文 夏晨曦 劉震

1.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053； 2.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；3.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091

目前指南推薦的治療方案為聯(lián)合鉍劑的四聯(lián)療法以根除Hp[1]，但由于抗菌藥物的廣泛使用，Hp耐藥性日益升高，根除率不斷下降。臨床試驗表明，中醫(yī)藥輔助治療效果優(yōu)于單純西藥或中藥，對緩解患者癥狀、提高Hp根除率有一定優(yōu)勢[5]。

中醫(yī)學“脾為之衛(wèi)”理論認為，脾胃對于抵御病邪、護衛(wèi)機體具有重要作用。臨床Hp感染患者往往兼具脾虛、濕熱的表現(xiàn)，姚乃禮教授基于傳統(tǒng)中醫(yī)理論及臨床經(jīng)驗提出正虛邪實學說，認為Hp感染的病機關(guān)鍵為正虛邪實[6]，Hp屬于“邪毒”范疇，脾胃虛弱是發(fā)病之本，濕熱邪毒外犯是發(fā)病之因，胃絡(luò)瘀阻是病理之演變。課題組成員基于以上理論結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學研究，認為在Hp感染過程中，脾虛即“脾為之衛(wèi)”功能失常，與免疫失衡有相通之處。本文基于免疫學研究，從“脾為之衛(wèi)”角度探討Hp感染的病機，以期為Hp感染的中醫(yī)治療提供理論依據(jù)。

1 “脾為之衛(wèi)”的理論內(nèi)涵

《靈樞·五癃津液別》有“五臟六腑，心為之主……脾為之衛(wèi)”。“衛(wèi)”為保衛(wèi)、護衛(wèi)之意，“脾為之衛(wèi)”意指脾胃具有保護、保衛(wèi)身體的功能，即脾可防御及抵抗病邪，促進身體功能恢復。《靈樞·師傳》“脾者主為衛(wèi)，使之迎糧，視唇舌好惡，以知吉兇”，意為脾護衛(wèi)全身，運化水谷精微，可通過觀察唇舌的色澤和對食物的嗜好，預測疾病的吉兇。對于“脾為之衛(wèi)”，可從以下兩方面理解。

1.1 狹義——衛(wèi)氣

“脾為之衛(wèi)”狹義上可理解為脾胃通過衛(wèi)氣的功能起到護衛(wèi)機體作用。《靈樞·營衛(wèi)生會》描述營、衛(wèi)二氣的產(chǎn)生“人受氣于谷，谷入于胃……皆受其氣，其清者為營，濁者為衛(wèi)”，飲食經(jīng)脾胃運化，生成水谷精微，其中富有營養(yǎng)、性質(zhì)比較精專和柔者為營氣，滑利慓悍者為衛(wèi)氣。衛(wèi)氣者，充皮膚、溫分肉、肥腠理、司開合，皮膚、肌肉、腠理皆是人體感受外邪的途徑，因此，脾胃運化正常，衛(wèi)氣化生有源，衛(wèi)氣的功能得以正常發(fā)揮，則人體不易感受外邪。

1.2 廣義——脾胃運化功能

“脾為之衛(wèi)”廣義上可理解為脾胃通過運化作用維持全身各臟器組織正常運行，從而達到護衛(wèi)機體作用。脾胃為后天之本，將飲食水谷轉(zhuǎn)化為精微之氣傳輸全身，《素問·經(jīng)脈別論篇》有“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精……水精四布，五經(jīng)并行”“食氣入胃，濁氣歸心，淫精于脈”。脾胃功能正常，運化水谷和水液，氣血生化有源，五臟得以充養(yǎng)則不致病。《靈樞·本臟》“脾堅，則臟安難傷”，《脾胃論》“百病皆由脾胃衰而生也”，皆表明脾胃在人體防御病邪方面的重大作用，脾胃功能正常則不易致病。

2 “脾為之衛(wèi)”功能失常為發(fā)病之本

Hp感染患者臨床多表現(xiàn)胃痛、胃脹、反酸、噯氣等癥狀，可將其歸屬于中醫(yī)學“胃痛”“胃痞”“嘈雜”“呃逆”“反酸”等范疇。本病病機為正虛邪實，正虛指脾胃虛弱，正氣不足[6-7]。飲食、情志、內(nèi)傷等多種因素可致脾胃虛損，脾虛則護衛(wèi)機體功能下降，在Hp侵入時無力祛邪外出；脾虛則無力運化水液，痰飲阻滯為Hp黏附、定植創(chuàng)造條件，進一步導致疾病加重。邪實指濕熱邪毒外犯，進而可出現(xiàn)氣滯、血瘀、胃絡(luò)瘀阻等病理演變。Hp多與濕熱之邪相關(guān)，可直接致病，亦可伏藏脾胃，由濕熱外邪引動發(fā)病[8]，濕熱之邪阻滯脾胃氣機，濕困陽氣，熱傷津液，可逐漸出現(xiàn)氣滯、血瘀、胃絡(luò)瘀阻的病理演變，呈現(xiàn)虛實夾雜的病性。綜合以上觀點可知，脾胃功能在Hp感染的產(chǎn)生、發(fā)展、預后等不同階段發(fā)揮至關(guān)重要的作用。Hp為條件致病菌，脾胃氣旺則不易感邪，即使感邪也不易發(fā)病，若已發(fā)病亦能盡早痊愈；反之，脾胃虛弱則易受邪氣侵襲，癥狀纏綿反復。

3 免疫在Hp感染致病中的作用

Hp致病的過程中，免疫系統(tǒng)發(fā)揮重要作用，涉及受體識別、固有免疫應(yīng)答、特異性免疫應(yīng)答等反應(yīng)，Hp相關(guān)胃炎主要表現(xiàn)為細胞炎癥浸潤，急性炎癥多由固有免疫引起，慢性炎癥多由適應(yīng)性免疫引起。與此同時，Hp亦有多種途徑逃避或抑制宿主的免疫反應(yīng)，從而長期致病。

3.1 固有免疫應(yīng)答

宿主體內(nèi)部分細胞表面存在識別病原體的模式識別受體家族分子，可識別Hp表面的相關(guān)分子模式。Hp感染后，機體通過受體識別產(chǎn)生趨化因子，招募中性粒細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞（DC）、固有淋巴細胞到達感染部位。中性粒細胞可殺滅Hp，中性粒細胞浸潤與胃黏膜炎癥存在一定程度的相關(guān)性；巨噬細胞在Hp包含的細胞毒素相關(guān)蛋白A（CagA）和空泡毒素A的作用下，產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血清白細胞介素（IL）-6和IL-1β，誘導胃上皮細胞產(chǎn)生IL-8，發(fā)揮促炎作用；DC可通過獲取、加工、提呈抗原，激活特異性免疫，通過輔助性T細胞（Th）17/調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）平衡，有助于Hp的長期定植；固有淋巴細胞在Hp感染時通過產(chǎn)生IL-4促進特異性免疫[9]。

3.2 特異性免疫應(yīng)答

3.2.1 細胞免疫

數(shù)據(jù)的在線處理可以實現(xiàn)對試驗過程的監(jiān)控，并可以對試驗數(shù)據(jù)進行初步處理和顯示儲存。但是，數(shù)據(jù)的離線處理則可以先剔除一些不穩(wěn)定和不正常的數(shù)據(jù)，然后以時間為單位的動態(tài)測量數(shù)據(jù)，進行更為多樣和深入地分析和處理。本文選用excel統(tǒng)計數(shù)據(jù)，并用圖表進行數(shù)據(jù)分析和處理，繪制試驗曲線圖進行直觀的分析。

Hp感染后，DC識別抗原，激活原始T細胞，T細胞歸巢至感染部位發(fā)揮作用。CD4+T細胞可在不同的細胞因子環(huán)境下分化為不同的Th 亞群，主要包括Th1、Th2、Th17和Treg。Th1促進胃部炎癥發(fā)生，清除細菌，可分泌IL-2和γ-干擾素（IFN-γ），參與細胞免疫，IFN-γ可促進Th1應(yīng)答，抑制Th2應(yīng)答，與胃部炎癥關(guān)系密切，被認為是導致胃炎的主要原因。Th2促進體液免疫，可使細菌負荷減少，在清除細菌中發(fā)揮作用；也可拮抗Th1 免疫應(yīng)答，產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-6 和IL-10，防止過度炎癥反應(yīng)造成組織損傷。Th17與Th1共同參與Hp感染時的免疫保護[10]，促進炎癥發(fā)生，分泌IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22等細胞因子。Treg 是導致Hp 長期定植的主要原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染通過改變DC極化調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，使Th17/Treg 應(yīng)答平衡向Treg 傾斜，Treg 含量增高，抑制Th17免疫應(yīng)答；Treg缺乏或耗竭時，Th17應(yīng)答增強，Hp定植減少，小鼠胃炎更為嚴重[11]。提示Treg細胞通過抑制Th17免疫應(yīng)答，減輕感染引起的免疫損傷，有利于Hp在胃黏膜定植，可能在慢性胃炎中起主要作用。

3.2.2 體液免疫

多數(shù)Hp感染者體內(nèi)存在體液免疫應(yīng)答，Hp感染者血清和胃液可檢測到針對不同Hp抗原的免疫球蛋白（Ig）G和分泌型免疫球蛋白A（sIgA），IgG為Hp感染的標志，sIgA為分泌性抗體，可中和毒素。部分學者認為，在Hp感染引起的特異性免疫中，CD4+T細胞，尤其是Th1、Th17及其細胞因子對控制Hp感染比B細胞和抗體更為重要[9]。

4 “脾為之衛(wèi)”與免疫功能密切相關(guān)

4.1 狹義“脾為之衛(wèi)”——免疫是衛(wèi)氣的物質(zhì)基礎(chǔ)

衛(wèi)氣的實質(zhì)與免疫學關(guān)系密切。章恪[12]認為，衛(wèi)氣實為現(xiàn)代醫(yī)學中的免疫細胞，二者具有一致性；劉嘯等[13]認為，免疫細胞及免疫活性物質(zhì)是衛(wèi)氣的物質(zhì)基礎(chǔ)，可據(jù)此解釋營衛(wèi)循行方式及營衛(wèi)交會的實質(zhì)；許朝進等[14]認為，衛(wèi)氣的物質(zhì)基礎(chǔ)是參與黏膜免疫的細胞因子，可由此解釋衛(wèi)氣具有防御、監(jiān)督、自穩(wěn)、司開合功能的機理；泰樹仙等[15]認為，衛(wèi)氣的實質(zhì)為淋巴液和組織液，包括其中的免疫球蛋白和淋巴細胞等，并從營衛(wèi)的生成、分布、生理等方面進行闡釋；廖世忠等[16]認為，衛(wèi)氣功能活動的物質(zhì)基礎(chǔ)之一是IgA，通過臨床試驗證實衛(wèi)氣虛患者IgA水平降低，治療后IgA含量增加。Hp感染致病過程中，衛(wèi)氣與免疫系統(tǒng)在以下方面具有一致性。

功能方面，《醫(yī)旨緒余》認為“衛(wèi)氣者，為言護衛(wèi)周身……不使外邪侵犯也”。由于外來邪氣侵襲或是飲食、勞倦、情緒等內(nèi)在因素導致脾胃功能虛弱，脾衛(wèi)外功能失常時，Hp作為邪毒更易侵入人體。Hp侵入時，衛(wèi)氣發(fā)揮抵御外邪、護衛(wèi)機體的功能，與定植于胃壁的Hp抗爭，在部分感染者表現(xiàn)出癥狀；而胃黏膜淋巴細胞、漿細胞、CD4+T細胞等免疫細胞含量增多，發(fā)揮抗感染、抵御病原體侵襲的作用，與衛(wèi)氣的功能相似。脾衛(wèi)外功能失常不足以清除Hp，Hp感染愈傷脾胃之氣，Hp愈發(fā)難以清除；免疫細胞到達感染部位，在Hp的作用下，Th17免疫應(yīng)答被抑制，Treg含量增高，導致不足以完全清除Hp，從而出現(xiàn)Hp長期感染。免疫失衡與脾衛(wèi)外功能失常存在相似之處。

來源方面，衛(wèi)既出于上焦，又出于下焦，《靈樞·營衛(wèi)生會》言“營出于中焦，衛(wèi)出于下焦”，《中藏經(jīng)》有“衛(wèi)出于上，營出于中”。基于衛(wèi)氣“氣”的特性，衛(wèi)氣出于上焦。《靈樞·癰疽》“腸胃受谷，上焦出氣，以溫分肉而養(yǎng)骨節(jié)，通腠理”，《靈樞·決氣》“上焦開發(fā)，宣五谷味，熏膚充身澤毛”，肺為氣之主，衛(wèi)氣由中焦脾胃水谷之氣化生，經(jīng)上焦肺開發(fā)遍布全身，發(fā)揮溫分肉、肥腠理的作用。基于衛(wèi)氣“陽”的特性，衛(wèi)氣出于下焦。《醫(yī)原》有“衛(wèi)氣賴下焦陰中真陽，以升出中上二焦”，衛(wèi)氣為陽氣，腎陽為諸陽之源，在腎陽資助下，衛(wèi)氣才能源源不絕地生成。衛(wèi)氣來源與肺腎二臟均相關(guān)。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學，在Hp感染中起主要作用的T細胞，來源于骨髓中的造血干細胞，在胸腺發(fā)育分化，后成為具有免疫活性的效應(yīng)T細胞，中醫(yī)學“腎主骨生髓”代表以腎為核心的一系列臟腑組織的功能，胸腺位于上焦，是人體重要的免疫器官。因此，免疫細胞與衛(wèi)氣的來源具有一致性。

分布方面，《靈樞·營衛(wèi)生會》“營在脈中，衛(wèi)在脈外”，《醫(yī)門法律·明營衛(wèi)之法》“營中有衛(wèi)，衛(wèi)中有營”，可理解營氣是血液中的營養(yǎng)物質(zhì)，衛(wèi)氣為血液中免疫細胞，衛(wèi)氣既可行于脈中，又可行于脈外。血液中有多種免疫細胞，如淋巴細胞、中性粒細胞等，在Hp侵襲時，免疫細胞聚集至感染局部發(fā)揮作用，與衛(wèi)氣的分布及運行具有相似性。

4.2 廣義“脾為之衛(wèi)”——免疫失衡是脾衛(wèi)外功能失常的微觀體現(xiàn)

脾具有護衛(wèi)機體的功能，通過其運化作用維持機體的營養(yǎng)來源，維持五臟的正常運行，故《金匱要略》有“四季脾旺不受邪”的說法。現(xiàn)代醫(yī)學脾臟為免疫器官，具有產(chǎn)生免疫細胞、免疫因子，參與機體免疫反應(yīng)等作用。Hp感染時，機體出現(xiàn)免疫失衡，不同階段免疫失衡狀態(tài)亦有所差別。Hp感染初期，胃黏膜免疫微環(huán)境中Th1、Th2、Th17、Treg細胞比例均上升，且Th1/Th2、Th17/Treg比例上升，免疫應(yīng)答處于高水平失衡狀態(tài)[17]，Th1/Th2、Th17/Treg平衡偏向于Th1、Th17，旨在清除Hp；機體主動免疫后Th1/Th2平衡偏向于Th2，Hp水平過高時Th17/Treg平衡偏向于Treg，平衡偏向于Th2、Treg時，在減輕免疫反應(yīng)導致黏膜病理損傷的同時，有利于Hp長期定植，導致慢性活動性胃炎。脾衛(wèi)外功能失常，則Hp易侵入人體發(fā)病，感邪初期，脾氣尚足，故能奮起抗邪，正邪交爭劇烈，此后，脾氣漸虛，二者爭持不下，逐漸發(fā)展為慢性炎癥，與現(xiàn)代醫(yī)學認識有相似之處。

研究發(fā)現(xiàn)，采用連樸飲治療Hp相關(guān)性胃炎，模型大鼠胃黏膜組織Th1、Th2、Th17、Treg 細胞比例下降，Th1/Th2、Th17/Treg比值下降，Th1、Th17相關(guān)炎癥因子IFN-γ、IL-17a表達下降，Th2、Treg相關(guān)炎癥因子IL-4、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）表達上升，表明連樸飲通過調(diào)節(jié)免疫平衡，減輕炎癥損傷，從而達到保護胃黏膜作用[18]。半夏瀉心湯治療Hp陽性癌前病變小鼠，叉頭蛋白P3（Fox P3）、維甲酸相關(guān)核孤兒受體γt（RORγt）、IL-6、TGF-β含量降低，F(xiàn)ox P3、TGF-β可調(diào)節(jié)Treg細胞，IL-6、RORγt可促使Th17細胞分化，提示半夏瀉心湯通過降低Th17/Treg高水平失衡狀態(tài)，減輕炎癥反應(yīng)[17]。脾衛(wèi)外功能失常與免疫失衡對應(yīng)，中藥通過調(diào)節(jié)免疫使之恢復平衡，達到治療效果。

5 從“脾為之衛(wèi)”探討Hp感染的治療

5.1 調(diào)暢氣機

Hp作為外邪侵襲人體后，衛(wèi)氣作用于局部以祛邪，氣機阻滯，脾氣不升，胃氣不降，表現(xiàn)為氣機升降異常，出現(xiàn)反酸、呃逆、腹脹等癥狀。Hp多為濕熱之邪，若素體脾虛更易感邪致病，疾病日久則更傷正氣，出現(xiàn)脾胃氣虛，證候多為中氣虛弱、寒熱錯雜、虛實相兼。究其根本，氣機升降失調(diào)為主要病機，治療關(guān)鍵在于補其不足，開其阻滯，復其升降，治當辛開苦降，調(diào)暢氣機，脾胃氣機恢復正常則水谷生化有源，正氣得以充養(yǎng)，反酸、呃逆、腹脹等諸癥可祛。半夏瀉心湯為治療中氣虛弱、寒熱錯雜的重要方劑，半夏、干姜辛溫，黃芩、黃連苦寒，佐以人參、甘草、大棗調(diào)補脾胃之虛，諸藥相合，辛開苦降，平調(diào)寒熱，可調(diào)節(jié)脾胃氣機升降，對于調(diào)節(jié)免疫、恢復免疫平衡、減輕胃腸道黏膜損傷亦有作用[19]。

5.2 清熱祛濕

Hp感染時，衛(wèi)氣作用于局部以奮起抗邪，衛(wèi)為陽，性屬熱，衛(wèi)氣反應(yīng)過亢則為火，外邪侵襲時氣機受阻，脾胃氣機不暢而難以運化水液，脾喜燥惡濕，易被濕邪困阻，Hp感染患者脾胃濕熱證較其他證型更為多見，治療時應(yīng)清熱燥濕，董建華教授、符思教授治療Hp 感染均用到黃連、黃芩、蒲公英等苦寒藥[20-21]。苦以燥濕，寒以清熱，藥理研究表明，此類藥物多具有抗炎、抗菌作用，或與調(diào)節(jié)免疫功能相關(guān)[22]。

5.3 補脾益氣

脾衛(wèi)外功能失常往往是脾胃氣虛不足以抗邪的表現(xiàn)。衛(wèi)氣由脾胃化生的水谷精微而來，脾虛則無力抵御外邪，故對于素體脾胃氣虛或久病傷正致脾胃氣虛患者，應(yīng)適當給予補脾益氣藥物。姜樹民教授用黃芪、升麻、黨參生發(fā)脾胃之陽氣[23]。周曉波教授常用四君子湯佐柴胡、升麻健脾益氣[24]。王少杰教授運用黃芪、當歸補益氣血，脾胃正氣恢復，則脾衛(wèi)外功能正常，可祛邪外出[25]。藥理研究表明，上述補脾益氣類藥物有提高免疫功能、增強免疫反應(yīng)的作用[26]。

6 結(jié)語

Hp感染與諸多消化系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，脾胃虛弱患者衛(wèi)外功能不足，Hp更易侵襲致病，進而損傷脾胃功能，Hp感染在未經(jīng)干預情況下纏綿難愈，會導致胃黏膜萎縮、腸化，甚至癌變。治療Hp感染面臨嚴峻的耐藥問題，中醫(yī)藥治療或許是解決該問題的新思路。基于“脾為之衛(wèi)”理論探討Hp感染，從衛(wèi)氣及脾胃運化功能的角度出發(fā)，結(jié)合免疫學，Hp感染時，衛(wèi)氣與免疫細胞在功能、分布、運行等方面具有一致性，脾衛(wèi)外功能失常與免疫失衡具有相似性，“脾為之衛(wèi)”理論可從免疫角度解釋Hp感染，為中醫(yī)藥治療Hp感染提供理論依據(jù)。